全球最新一代靶向抗肿瘤药物介绍

核心提示: 肿瘤靶向治疗就是把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或部分内,而不影响正常细胞、组织或部分的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。

一、肿瘤靶向治疗的基本概念 
肿瘤靶向治疗就是把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或部分内,而不影响正常细胞、组织或部分的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。  
靶向治疗分为三个层次,第一种是针对某个部分,例如某种药物只对某个部分的肿瘤有效,这个叫部分靶向;第二种叫细胞靶向,故名思义,指的是只针对某种类别的肿瘤细胞,药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合,从而引起细胞凋亡;第三种是分子靶向,是选择肿瘤细胞特异的靶点,应用针对该靶点的药物进行治疗,从而避免对正常细胞的伤害,以达到高效低毒的目的。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”,凭着它的特异性和有效性,已取得很大成功,是目前国内外治疗的“热点”。  
分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次,分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等,从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有:细胞受体、信号传导和抗血管生成等。此类药物主要有两类,单克隆抗体和小分子化合物。 
二、肿瘤分子靶向诊疗的基本程序 
首先通过手术活检、穿刺活检、镜下取材、抽取积液收集体液脱落细胞等手段完成取材,然后再运用常规病理、免疫组化、基因突变、Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH等完成组织细胞学检查及会诊,从而确定肿瘤类型。与此同时,完成有针对性的分子病理指标的检查。 
分子生物学理论、方法革命性创新的出现并日臻完善,使生物医学进入分子时代,也将病理学带入分子病理学时代,对疾病的病因、发生、发展、发病机制及形态变化,从传统形态学概念深入至分子或基因水平,其中以癌基因、抑癌基因及其他相关基因研究为代表的肿瘤分子病理研究是最为热点的领域,分子诊断成为肿瘤病理研究的最主要的内容和手段,近十余年来,分子诊断已由实验室逐步进入应用阶段,分子诊断的特点是灵敏度高、特异性强、适用范围广,取材一般不受组织或时相限制,具有广泛的应用前景,在肿瘤分子病理研究中正展示其重要价值。 
(一)分子诊断在肿瘤研究中的意义 
1. 肿瘤易感基因的检测 肿瘤遗传相关的易感基因检测对于肿瘤高危人群的筛检具有实用价值,已明确的肿瘤易感基因及其相关肿瘤有Rb1(视网膜母细胞瘤)、WT1(肾母细胞瘤)、p53(Li-Fraumeni 综合征)、APC(家族性腺瘤性息肉病)、HNPCC(遗传性非息肉病性结肠癌)、NF1(神经纤维瘤病)、VHL(VonHippel-Lindau 综合征)、PTEN(Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征)、BRCA (家庭性乳腺癌、卵巢癌)等。除了检测高危人群的易感基因外,有方法也应用于正常人群肿瘤易感性检测,如检测Ret基因突变用于诊断Ⅱ型多发性内分泌肿瘤,通过分析GST基因型以判断个体暴露于致癌物时的致癌危险性等。 
2. 肿瘤的分类 判断淋巴细胞增生与淋巴细胞性肿瘤及其克隆起源,应用RFLP分析免疫球蛋白或T细胞受体基因重排,具有鉴别诊断作用,且这种分子病理分型比免疫学分型更为准确。对Bcr区基因重排的检测,可对慢粒和急粒进行鉴别诊断。N-myc和C-myc 扩增和表达的检测,对鉴别神经母细胞瘤和神经上皮瘤具有应用价值,因前者N-myc明显扩增,而后者则为C-myc 明显扩增。 
3. 肿瘤的早期诊断 K-ras 基因突变是一种胰腺癌、结肠癌和肺癌等肿瘤中发生率较高的分子事件,突变集中在第12、13和61编码子。应用细针穿刺活检材料检测胰腺癌的第12编码子变突,检出率可达100%。应用PCR-RFLP方法检测结肠癌患者粪便中的Ras基因突变,其检出率与瘤组织中相似,可用于高危人群的筛 
选(附表1)。 

表1 部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物 

肿瘤名称 血清中的肿瘤标志物  
癌 AFP、CEA、TPS、TPA、γ-GT等  
肠道肿瘤 CEA、CA199、CA242、CA72-4、TPS等  
胃癌 MG7-Ag、CEA、CA199、TPS等  
卵巢癌 CA125、CA153、CEA、AFP、TPS等  
乳腺癌 CA153、CA125、CEA、TPS等  
鼻咽癌 EBV-IgA、 EBV-IgM、TPA、TPS、SCCA、CEA等  
胰腺癌 CA199、CA242、CEA、TPS等  
肺癌 SCCA、NSE、CA125、CA153、CEA、TPS等  
恶黑 S100、TPS、TPA、CEA等  
淋巴瘤 LDH、TPS、CEA、β2-MG等  
甲状腺癌 TSH、T3、T4、CEA、TPS、 β2-MG等  
垂体瘤 性激素6项(泌乳素等)、HCH、TPS等  
绒癌 HCG、CEA、CA125、TPS等  

4. 肿瘤的预后判断 肿瘤基因的突变、扩增及过表达等改变常与肿瘤的预后密切相关,如p53基因突变与乳腺癌、癌、结肠癌等多种肿瘤预后有关,nm23的状态则与肿瘤转移相关,PCNA、Ki67与胃肠道间质瘤、喉癌、恶性卵巢上皮肿瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌及鼻咽癌等多种肿瘤的预后有关。研究发现从分子水平上判断肿瘤的生物学行为及预后具有较高的准确性。 
5. 寻找分子靶位 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)等肿瘤发生、发展的不同时期,可能涉及不同基因的不同变化形式,而基因的变化及基因间的信号传递与肿瘤临床治疗的敏感性密切相关,如能在分子水平对肿瘤基因变化提供指标,对肿瘤的个体化和预见性治疗具有指导意义 
(附表2 部分常见肿瘤与相关的组织分子病理标志)。 
(1)单克隆抗体:分子靶向治疗单克隆抗体药物一般包括非结合型单抗和结合型单抗。结合型单抗,或称免疫偶联物(immunoconjugate),由单抗与“弹头”药物两部分构成。可用作“弹头”的物质主要有三类,即放射性核素、化疗药物和生物毒素,与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。Mylotarg是由抗CD33分子的单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin连接的偶联物,在抗肿瘤单抗药物中, 是第一个于2000年获批准上市的药物与单抗偶联物。 
①针对CD20的单抗:Rituximab(美罗华)是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗,通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合,导致B细胞溶解,从而抑制B细胞增殖,诱导B细胞凋亡,并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于某些复发、难治、CD20阳性B细胞性NHL。Rituximab在治疗各类NHL均显示出一定的疗效,与CHOP、MCP等化疗方案联合应用时疗效更加显著[1-3]。对CLL[4]及毛细胞性白血病[5],Rituximab也显示出一定的临床疗效。总体上讲,使用Rituximab是相对安全低毒,但其发生最严重的肿瘤细胞快速溶解综合征的毒性反应的几率是10% [6]。 
②针对HER2/neu的单抗:Herceptin(Trastuzumab,贺赛汀)是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗,能特异地作用于HER2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年9月美国FDA批准上市,是第一个以癌基因为靶点的针对HER2阳性的乳腺癌转移患者的治疗药物,与紫杉醇联用,可作为HER2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为TAX、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案[7]。无论是联合用药或是单药,均取得了明显疗效。一项重要的Ⅲ期临床联合试验验证了Herceptin联合阿霉素、紫杉醇较单用化疗疗效有明显提高[8]。有许多临床试验报道了采用Herceptin联合化疗药治疗肺癌、膀胱癌和食道癌等其他恶性肿瘤也有效。Herceptin主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性,因此,不提倡与蒽环类药物同时应用[9]。 
③针对EGFR人/鼠嵌合IgG(1)的单抗:cetuximab(IMC-C225,Erbitux)是抗EGFR人/鼠嵌合IgG(1)单克隆抗体,和EGFR的细胞外配体直接结合,抑制肿廇的生长,并与化疗、放疗有协同作用[10]。单独或与依立替康联用均对依立替康治疗无效的转移性结直肠癌有效,美国已批准其单用或与依立替康联用。Cetuximab同时也对头颈部肿瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)有效。其耐受性好且不会加重化疗药物的毒副作用[11]。Saltz LB[12]等为了评价其单药对EGFR高表达且抗化疗的结直肠癌的抗肿瘤作用和毒性而进行的II期临床试验表明:每周静注一次Cetuximab具有中等的疗效、耐受性良好。Cetuximab与TAX联用治疗难治或复发性NSCLC其有效率明显高于单用紫杉萜[10]。Cetuximab副作用主要为皮疹。 
④针对VEGF的单抗:Bevacizumab(Avastin)2004年2月FDA批准首个血管生成抑制剂Avastin上巿,用于一线治疗晚期结直肠癌。Avastin是一种基因工程单克隆抗体,通过对抗血管内皮生长因子(VEGF)抑制肿瘤新生血管形成。Bevacizumab可导致高血压等副作用,极少情况下会有胃肠穿孔。 


非小细胞肺癌生物靶向治疗药物:吉非替尼片(易瑞沙)

非小细胞肺癌、胰腺癌生物靶向治疗药物:盐酸厄洛替尼片(特罗凯)

慢性粒细胞白血病及胃肠间质瘤生物靶向治疗药物:甲磺酸伊马替尼 (格列卫)

晚期肾癌和肝癌生物靶向治疗药物: 索拉非尼(多吉美)   

多发性骨髓瘤 骨髓增生异常综合症生物靶向药物:雷利米得/来那度胺(Revlimid)

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