希罗达（卡培他滨）治疗乳腺癌的最新临床研究进展

• 日期：2009/9/19
• 来源：ASCO年会

乳腺癌是世界范围内女性发病率最高的恶性肿瘤，目前全球每年的新增病例约为110万例。卡培他滨是一种治疗乳腺癌的口服化疗药物，已证实其单药或联合其他药物可为患者提供生存益处。现将近来国际会议上有关卡培他滨治疗乳腺癌的最新临床研究进展简述如下。

乳腺癌的新辅助化疗
       在2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，有两项临床研究证实了卡培他滨在乳腺癌新辅助治疗中的价值。法国贝尔东-里戈（Berton-Rigaud）等开展的Ⅱ期随机研究比较了CEX方案（环磷酰胺+表柔比星+卡培他滨）4个疗程和FEC方案（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）4个疗程的疗效。结果显示，两组病理完全缓解率分别为20%和13%，CEX方案的临床获益优于FEC方案，并且药物之间没有药代动力学的相互作用。患者在接受CEX方案新辅助化疗后序贯多西他赛化疗的耐受性良好。适合FEC方案辅助化疗的患者也可以考虑采用CEX方案。另一项研究（ECTO Ⅱ试验）共入组102例可手术的乳腺癌患者，其中AP（多柔比星+紫杉醇）→CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）组35例，AP→ CMX（环磷酰胺+氨甲蝶呤+卡培他滨）组32例，AC（多柔比星+环磷酰胺）→XP（卡培他滨+紫杉醇）组35例，结果提示，3个方案均具有良好的安全性，而且卡培他滨替代氟尿嘧啶不会影响患者对方案的耐受性。无论是原发病灶还是腋下淋巴结的病理完全缓解率，含卡培他滨的方案均优于不含卡培他滨的方案。

早期乳腺癌的辅助化疗

高危早期乳腺癌：
       对高危的早期乳腺癌患者而言，在蒽环类联合紫杉类为主的乳腺癌辅助化疗方案中加入卡培他滨后，可降低其复发危险，提高疗效，这是在2008年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上，由芬兰乳腺癌研究组（FBCG）开展的一项大型随机多中心的Ⅲ期临床试验（FinXX）的研究结果。该研究共入组1500例无远处转移、自诊断起5年内复发风险>25%的患者。主要研究终点是比较XT→CEX方案（多西他赛+卡培他滨序贯环磷酰胺+表柔比星+卡培他滨）和T→CEF方案（多西他赛序贯环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶）辅助治疗早期高危乳腺癌患者的无复发生存率（RFS）。次要研究终点包括评价和比较两组方案的安全性和总生存（OS）。

中期研究结果显示，在中位随访3年时，与对照组（T→CEF方案）相比，含卡培他滨的试验组（XT→CEX方案）复发风险降低了34%（HR=0.66，图1），OS的数据虽然尚无最终结果，但XT→CEX方案已显示出改善生存的趋势（HR=0.66，P=0.089）。其中值得关注的是，尽管卡培他滨组多西他赛的使用剂量（60 mg/m2）较对照组低（80 mg/m2），但仍取得了显著疗效。在安全性方面，两组患者均有良好的耐受性，其中含卡培他滨组手足综合征（11.1%对0.3%）、腹泻（6.2%对3.4%）及口腔炎（4.2%对1.6%）的发生率较高，而T→CEF组有较高的3/4级粒缺性发热/感染率（20.2%对10.0%）和肌肉疼痛率（8.0%对1.9%）。

虽是中期研究结果，但却初步显示了卡培他滨在乳腺癌术后辅助治疗中的价值，也提示了XT→CEX方案可能成为高危乳腺癌术后辅助化疗的标准治疗方案。该试验的最终结果将于2010年公布。

老年早期乳腺癌：
       在老年早期乳腺癌患者的辅助化疗中，与联合化疗相比，卡培他滨单药治疗的结果不甚理想。迄今为止，在乳腺癌的辅助化疗中尚没有任何单药可被证明与联合化疗的疗效相当。在2008年ASCO年会上的一项研究（CALGB/CTSU 49907）比较了卡培他滨单药与CMF/AC标准化疗方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶或多柔比星+环磷酰胺）的疗效。但在该研究中，我们无法得知对照组是CMF还是AC方案组，所以目前无法得知卡培他滨单药比较CMF方案治疗早期乳腺癌的结果。该研究入组633名65岁以上的女性乳腺癌患者，主要研究终点是RFS。结果显示，与标准化疗组相比，卡培他滨组在RFS和OS方面均处劣势，主要是在激素受体阴性的患者中差异较大。因此，当卡培他滨用于乳腺癌辅助治疗时，尤其是激素受体阴性的乳腺癌患者，应该选用联合化疗。
       在2009年圣加仑（St.Gallen）早期乳腺癌研讨会上，盖尔伯（Gelber）教授指出，在雌激素受体（ER）阳性的患者中，卡培他滨单药治疗与CMF/AC疗效相当，提示ER阳性的65岁以上的乳腺癌患者可用卡培他滨单药进行辅助治疗。

                图1 FinXX研究显示卡培他滨组较对照组的疾病复发风险降低了34%

晚期乳腺癌的化疗：
      卡培他滨是美国FDA最早批准用于治疗对蒽环类和紫杉类药物耐药的乳腺癌药物。卡培他滨连续或间断服用治疗转移性乳腺癌在生存期方面要优于经典CMF方案。对于已经接受过蒽环类药物或对蒽环类药物耐药的乳腺癌，多西他赛+卡培他滨方案是一个有效的方案，相对于多西他赛单药治疗来讲，它不但能够提高有效率，而且能够延长中位至疾病进展时间（TTP）或无进展生存（PFS）期，并提高总生存率。

在2008年ASCO年会上，卡培他滨治疗晚期乳腺癌仍是关注热点之一。巴舍洛（Bachelot）等报道，对于初治的复发或转移性乳腺癌患者，多西他赛+卡培他滨治疗方案的中位PFS期为12.4个月，多西他赛+表柔比星方案为8.8个月（P＝0.08）。莫罗（Mauro）等报道了一项Ⅲ期多中心临床试验，多西他赛+表柔比星+卡培他滨方案的中位总生存期长达34.5个月，多西他赛+表柔比星方案的中位总生存期为27.8个月。

对于已经接受过蒽环类药物和紫杉类药物治疗、曲妥珠单抗耐药的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的乳腺癌，冯明凯维奇（von Minckwitz）等报道了一项Ⅲ期临床试验的更新结果。结果显示，卡培他滨与卡培他滨+曲妥珠单抗的治疗有效率分别为25%和49%，中位PFS期分别为5.6个月和8.5个月，中位总生存期分别为19.9个月和20.3个月。这一结果进一步证明了在曲妥珠单抗发生耐药后继续使用曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗乳腺癌的必要性。

对不良反应的控制：
       脱发是乳腺癌患者接受化疗的严重不良反应之一，减少脱发及其对患者的影响是一个世界性难题。
在今年的圣加仑早期乳腺癌研讨会上，公布了由西班牙乳腺癌研究组（GEICAM）开展的一项研究的初步结果：与标准化疗组相比，含卡培他滨方案化疗组的女性患者戴假发的平均时间缩短了1/3以上。该研究的目的是评估与标准化疗方案EC→T（表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛）相比，将卡培他滨加入试验性辅助治疗方案ET→X（表柔比星+环磷酰胺序贯卡培他滨）是否能为可手术乳腺癌患者提供一种更优的治疗选择。

研究者对因化疗所致脱发的乳腺癌患者（262 例）进行了问卷调查，化疗结束1~2 年后的调查结果显示：与不含卡培他滨方案治疗组相比，含卡培他滨方案治疗组患者的头发未完全恢复的比例明显降低（11%对28%），且患者戴假发的平均时间显著缩短（5.85个月对8.35个月，图2）。在不含卡培他滨治疗组中，部分患者持续出现 2 级脱发，需要终生戴假发；而在卡培他滨治疗组中，无此情况发生。

                                     图2 化疗后患者带假发时间