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科望医药全球首创CD39和TGF-β双抗药物ES014在美国获批临床

来源:admin日期:2022/5/10
  核心提示:

5月9日,科望医药宣布其自研的创新双抗ES014新药临床试验(IND)申请已获得美国食品药物监督管理局(FDA)批准,将针对晚期实体瘤种在美国开展1期临床试验。ES014是全球首创靶向CD39和TGF-β双抗药物,它能同时作用于ATP-腺苷通路和TGF-β通路,这是肿瘤免疫微环境中两个主要的免疫抑制机制。

                                                                                         

科望医药首席医学官秦续科博士表示:“很高兴ES014获得FDA批准在美国开展临床试验。ES014是全球首创靶向CD39和TGF-β双特异性创新抗体,ES014在PD-1耐药的体内疗效模型中表现出显著的抗肿瘤活性。我们期待尽快在美国开展晚期实体瘤临床试验。 

                                         

                                                                          关于ES014

                                                 

ES014是通过将TGF-β受体融合到靶向CD39的抗体上设计而成的双功能分子,它不仅可以抑制免疫抑制性腺苷的生成,促进免疫刺激性ATP的生成,而且还能通过中和免疫抑制因子TGF-β,创造有利免疫反应的肿瘤微环境。已有研究表明,ES014能够有效阻断Treg细胞的分化,促进效应T细胞的存活和功能。在对PD-1抑制剂无反应的小鼠模型中,ES014展现了很好的单药抗肿瘤疗效。


TGF-β在大部分实体瘤微环境内高表达,它抑制T细胞的激活并诱导ATP-腺苷通路中的限速酶CD39的表达。靶向CD39选择性地将ES014引导至肿瘤免疫微环境,抑制TGF-β活性,促进效应T细胞的功能和免疫激活,同时避免或最大限度地减少全身免疫毒性。ES014的抗CD39活性进一步通过减少抑制性腺苷来逆转肿瘤免疫微环境中的免疫抑制,同时保持高水平的免疫刺激性细胞外ATP。ES014显示出免疫抑制去除和免疫功能激活的强力协同作用,其功能在对PD-1抗体无应答的体内动物肿瘤模型中得到了验证。ES014治疗明显有效地抑制肿瘤在动物体内的生长。     

                                                                  关于CD39                            

                                                 

CD39是一种细胞膜蛋白,属于胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶家族,具有ATP酶和二磷酸腺苷(ADP)酶活性,将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷(AMP),从而限制免疫反应。

研究发现,在肿瘤微环境内,抑制CD39可以抑制胞外ATP(eATP)的降解,从而提高eATP的水平。而eATP可以作用于表达P2X7的巨噬细胞,促进炎性因子的释放和P2X7阳性巨噬细胞的焦亡。此外,eATP还可以增强表达P2X7的DC细胞的抗原呈递功能以及其炎性细胞因子的释放。另一方面,抑制CD39还可以降低腺苷(ADO)的产生,从而解除对多种免疫细胞的免疫抑制作用,恢复它们的肿瘤杀伤功能。总的来说,这些机制主要通过增加eATP,或减少ADO生成来发挥作用。


CD39是目前肿瘤免疫疗法的一个新兴靶点,科望医药有两款药物靶向CD39,分别是ES002和ES014。 

                                                    关于TGF-β

        

 TGF-β是由结构相关的多功能细胞因子组成的超家族,TGF-β超家族配体可以调控细胞功能,在胚胎发育、组织修复和骨骼 肌、心血管、神经、内分泌和免疫系统的稳态中发挥着重要作用。


 TGF-β具有双重功能,在正常细胞和癌症发展初期,它是一种肿瘤抑制因子,能够抑制细胞增殖并刺激凋亡;但是,在肿瘤发  生的后期,TGF-β成为肿瘤促进因子,能够诱导上皮-间质转化(EMT),促进肿瘤细胞侵袭和转移。


晚期,大多数肿瘤细胞均可分泌TGF-β,一旦TGF-β水平升高便可以阻断未成熟的T细胞向Th1细胞分化,促进其向Treg亚群的转化,并抑制树突状细胞的抗原递呈功能,从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。并且TGF-β信号促进上皮细胞间质转型,这个过程使具有极性的上皮细胞转化为具有活动能力的间质细胞,从而获得侵袭和迁移的能力,这个转化过程在肿瘤的发生、恶化及转移中非常重要。肿瘤转移是导致癌症病人死亡的一个非常重要的原因,实体瘤患者中高达90%的患者死于肿瘤转移。

                




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