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全球首个上市BCL-2抑制剂,今日在华获批

来源:拾贝 医药魔方Plus日期:2020-12-5
  核心提示:全球首个上市BCL-2抑制剂,今日在华获批

12月3日,艾伯维开发的B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂Venclexta(维奈克拉片)获NMPA批准上市,适应症为与阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿糖胞苷联用,治疗年龄75岁及以上或因合并症不适于接受强诱导化疗的新诊断成人急性髓细胞性白血病(AML)患者。这是中国批准的首个BCL-2抑制剂药物。

BCL-2是最早发现的细胞抗凋亡蛋白Bcl-2家族的一员,Bcl-2家族蛋白通过与促凋亡蛋白BIM、BAD等形成二聚体以及自身二聚,在细胞凋亡的调控中发挥重要作用。Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡和肿瘤治疗中所起的作用从被发现至今已近30年之久,以Bcl-2家族蛋白为靶点的药物研发被证实是极其困难的。

一直到2016年4月,FDA批准首个Bcl-2选择性抑制剂Venclexta(ABT-199)上市,才为针对该靶点药物的成功开发提供了强有力的支持。BCL-2在细胞凋亡中发挥重要作用,是大多数血液肿瘤的主导致癌基因。维奈克拉通过选择性抑制BCL-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制(细胞凋亡),从而杀死肿瘤。维奈克拉2019年的全球销售额达7.92亿美元。

来源:医药魔方NextPharma

老年AML患者占全部AML的70%左右。由于老年患者体力状态差,合并症多,无法耐受强化疗且治疗过程中早期死亡率高,因此老年AML患者预后明显较年轻患者差。美国一项大数据研究显示:仅有35%-50%的老年(≥65岁)AML患者接受了系统治疗。因此,针对老年AML患者的治疗仍然存在一定的挑战。

根据Venclexta的药物标签信息,代号为M15-656的III期研究评估了维奈克拉+阿扎胞苷(AZA)vs安慰剂+AZA对初治年龄>75岁或不能耐受标准诱导化疗AML患者的疗效与安全性。研究结果显示,维奈克拉组中位OS较安慰剂组延长5.1个月 (14.7 vs 9.6 个月,HR=0.66,P<0.001),完全缓解率(CR)显著高于安慰剂组 (37% vs 18%,P<0.001),CR或部分血液学恢复的完全缓解率(CRh)显著高于安慰剂组(65% vs 23%,P<0.001)。

来源:维奈克拉FDA说明书

代号为M14-358的I/II期临床研究评估了维奈克拉+AZA vs 维奈克拉+地西他滨对AML患者的疗效与安全性。研究结果显示两组CR分别为43%和54%, CRh分别为18%和7.7%。

来源:维奈克拉FDA说明书

代号为M16-043的III期临床研究评估了维奈克拉+低剂量阿糖胞苷(LDAC)vs安慰剂+ LDAC对AML患者的疗效与安全性。结果显示,与安慰剂组相比,维奈克拉组使AML 患者死亡风险降低25%,中位OS延长3.1个月 (7.2 vs 4.1个月,HR=0.75,P=0.11),CR显著提高(27.3% vs 7.4%),CR或部分血液学恢复的CR显著提高(47% vs 15%)。

目前维奈克拉用于治疗老年人患者AML已经写入2020 NCCN更新指南中。NCCN针对老年AML患者分为适合标准化疗与不适合标准化疗两类,对于适合标准化疗的患者,治疗方案仍是以标准剂量阿糖胞苷(200mg/m2)为主,同时对于伴有细胞遗传学预后不良的患者,可予维奈克拉(100mg d1,200mg d2,400mg d3及以后)联合地西他滨静注(20mg/m2 d1-d5,28天为一周期),另外还可予维奈克拉联合静脉应用阿扎胞苷,或者低强度化疗。而针对不适合标准化疗的患者,多数伴有FLT3突变,则是以低强度化疗,即阿扎胞苷与地西他滨的联合,以及口服维奈克拉治疗为主。

中国在研BCL-2抑制剂

中国当前处于活跃状态的在研BCL-2抑制剂有7款,亚盛医药是开发进度最快的企业11月23日,APG-2575获得CDE两项临床试验许可,将分别开展作为单药或联合依鲁替尼/利妥昔单抗治疗华氏巨球蛋白血症的Ib/ II期研究;以及作为单药或联合来那度胺)/地塞米松治疗多发性骨髓瘤的Ib/ II期研究。此外,APG-2575在今年7月和9月先后获得FDA两项孤儿药资格,分别用于治疗华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

 


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