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《自然》:二甲双胍狙击“最毒”乳腺癌!科学家首次发现,二甲双胍和血红素可抑制三阴乳腺癌肿瘤生长丨科学大发现

来源:奇点糕 奇点网日期:2019-3-12
  核心提示:《自然》:二甲双胍狙击“最毒”乳腺癌!科学家首次发现,二甲双胍和血红素可抑制三阴乳腺癌肿瘤生长丨科学大发现

过去一年,二甲双胍给我们带来了太多的惊喜,降糖、抗癌、解除免疫抑制,以及让人送上膝盖的“抗雾霾”。

神药之名早已如雷贯耳,但是在刚看到这项最新的研究时,奇点糕仍忍不住叹服。

今天,芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现,二甲双胍与另一种老药血红素( panhematin)联用,可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。这个发现可能化解三阴乳腺癌没有靶向药的困境,造福于广大女性。

并且有证据表明,这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效,相关研究发表在顶级期刊《自然》上[1]。

Marsha rich rosner博士
乳腺癌是女性的恶梦,而三阴乳腺癌又是乳腺癌中最严重的类型。即使进行手术后,复发和转移的概率也很高。并且,三阴乳腺癌还主要发生在年轻女性(40岁以前)身上。

更加严重的是,目前还没有一款针对三阴乳腺癌的靶向药物获批,而低毒性的化疗手段也非常缺乏[2]。

这种局面迫切催促着科学家们,寻找新的有效治疗靶点。而Marsha博士就是其中的一位。

她带领研究团队对病人的数据进行分析,发现一个叫的BACH1基因对三阴乳腺癌的转移非常关键,并且这个基因还与该癌症的不良预后相关[3]。

同时,他们通过查阅资料得知,BACH1基因对于正常的细胞却并不是非常重要,而且BACH1基因完全缺失的小鼠也能正常生长和发育[4]。

这些证据都暗示着,BACH1基因可能是三阴乳腺癌的优良靶点,且不会产生严重的副作用。

靶向药是治疗癌症的重要手段
那到底靶向BACH1基因的会不会有效呢?需要用实验证据来说话。

Marsha团队首先检验了BACH1基因在三阴乳腺癌细胞中的作用。

当他们将癌细胞的BACH1基因敲除后,却并没有出现预料中的结果,癌细胞并没有被抑制。反而是癌细胞线粒体代谢能力有所增强,电子传递链(呼吸链)相关的基因表达上升,耗氧速率也明显提高。

结果有些出乎意料,不过,Marsha博士并没有沮丧。

她进行了深入的思考,既然敲除BACH1基因能增强癌细胞的电子传递链,那再给癌细胞补一刀,抑制它的电子传递链会如何呢?

电子传递链的抑制剂有很多,比如大家熟悉的剧毒物质氰化钾,以及鱼藤酮和抗霉素A等。不过,用这些剧毒物质杀死癌细胞可不算什么本事,要用就用对人体无害的。

电子传递链是细胞的主要能量来源
大家想到了谁?

二甲双胍!

二甲双胍也是一种电子传递链抑制剂,但是它的毒性却弱得多[5]。在之前的研究中,科学家虽然已经发现二甲双胍具有降低癌症风险的作用,但真正用它来处理癌细胞时,却出现了抗性[6]。

那在BACH1基因敲除的癌细胞中,二甲双胍是否会发挥作用呢?

结果没有让人失望,当研究人员用二甲双胍去处理,BACH1被敲除的三阴乳腺癌细胞时,癌细胞被明显抑制了。

不过,在人体中我们可没法直接敲除BACH1基因。幸运的是, BACH1蛋白的抑制剂却有现成的,那就是血红素。

血红素是血红蛋白的主要成分,而血红蛋白又是血细胞的主要成分。以血红素为主要成分的药物——泛血红素,早已被批准用于治疗血红素合成缺乏症[7]。

 

血红素是血红蛋白的主要成分
研究人员对血红素的作用进行了测试,发现血红素确实可以降解BACH1蛋白,并且是特异性地降解,并不会影响其他信号通路。现在看来,血红素可能是二甲双胍的完美助手。

很快,研究人员检测了这两个药联用的效果。

他们将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上,然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。

检测发现,单独使用二甲双胍治疗,或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是,当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时,奇迹出现了,肿瘤的生长被明显抑制!

此外,研究还发现,当癌细胞本身的BACH1表达水平很低时,二甲双胍单独就能起到抗癌的效果。

血红素和二甲双胍联用,抗癌效果明显
这个发现首次揭示,BACH1是线粒体代谢的关键调控因子,也是三阴乳腺癌对二甲双胍治疗反应的决定因素。BACH1作为代谢调节子的作用,以前是没有被认识的。这将为未来的研究开辟新的途径。

而这项研究可能终结三阴乳腺癌没有靶向药的历史,为手术后仍然无法摆脱恶梦的女性,带来新的希望。

不仅如此,科学家们还继续拓展了这个发现可能的适用范围。他们在人类癌症数据库中发现,BACH1表达水平高的癌症还包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病。相应地,电子传递链相关基因表达减弱了。

这说明,BACH1抑制电子传递链这种作用,对于癌症的发展来说,可能是一个非常普遍的机制。这也意味着二甲双胍和血红素联用的适用范围,可能不止于三阴乳腺癌。

而血红素和二甲双胍低廉的价格,也让它们有更大的用武之地。非常期待这两个药物给我们带来更多、更大的惊喜。

当然,一切都要等待临床试验的结果。


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