针对BRAF抗药性，默沙东新药展现早期疗效

• 日期：2018/2/25
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北卡罗来纳大学(University of North Carolina，UNC) Lineberger综合癌症中心和其他合作机构的研究人员报道，一款默沙东（MSD）新药在晚期黑色素瘤和其他抗药性癌症的早期临床试验中显示出疗效。

虽然靶向疗法已被批准用于BRAF基因中具有特定突变的黑色素瘤和肺癌，但大多数患者对这些治疗产生抗药性，并且癌症会复发，而最常见的原因是ERK重新激活。为了克服癌细胞针对抗BRAF药物的抗药性，UNC Lineberger和其他机构的研究人员研究了MK-8353化合物来阻断ERK。

MK-8353是一种口服、生物有效、选择性的强效ERK抑制剂，在体外可抑制活化的ERK1和ERK2。MK-8353可按比例减少引起ERK1（pERK1），ERK2（pERK2）和核糖体S6激酶（pRSK）蛋白磷酸化的激活形式。在A2058细胞中，30纳摩尔MK-8353可完全抑制pERK1和pERK2。此外，MK-8353还可以抑制一组BRAFV600突变和RAS突变癌细胞的体外增殖。

 
▲MK-8353的分子结构式（图片来源：《JCI Insight》）

这款药物在健康志愿者中（P07652）和晚期实体瘤患者（MK-8353-001）中分别进行了1期临床试验。在荷兰进行的P07652研究中，48名健康的志愿者进行口服单次剂量10至400毫克的MK-8353。在MK-8353-001研究中，26名癌症患者每日口服两次100至800毫克剂量的MK-8353。这些研究分析了该药物的安全性，耐受性，药代动力学，药效学和抗肿瘤活性。

在所有剂量中MK-8353总体安全性和耐受性良好，并且未发生严重不良事件（SAE）。P07652的不良事件包括腹泻（44％），疲劳（40％），恶心（32％）和皮疹（28％）。在400毫克和800毫克剂量组中观察到剂量限制性毒性。在MK-8353-001研究中可评价治疗缓解的15名患者中，3名患者具有部分缓解，他们全部患有BRAFV600突变型黑色素瘤。

“ERK会激发促进癌症生长的因素，” UNC医学院药理学系教授Channing Der博士说： “ERK非常复杂，而我们对它的理解仍然非常的少。很清楚的是，它是癌症生长所必需的，这是为什么在这个途径中有许多抑制剂被批准或者正在进行临床评估。显然，医药公司有充分的理由认为这是一条重要的生物途径，那就让我们研究抑制剂来对抗它吧。”

我们期待在不远的未来看到更多的积极数据，支持这款新药成为有希望的抗癌药物。

参考资料：
[1] Merck’s melanoma drug shows early promise for resistant cancers in PhI trial
[2] Phase I clinical trial shows some promise for investigational drug for melanoma
[3] Development of MK-8353, an orally administered ERK1/2 inhibitor, in patients with advanced solid tumors