子宫肌瘤治疗后复发诊疗策略

• 日期：2017/3/24
• 来源：中国实用妇科与产科杂志

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2016年11期1064-1068页

作者：范文生，孟元光
作者单位：解放军总医院妇产科，北京 100853
通讯作者：孟元光，电子信箱：meng6512@vip.sina.com

子宫肌瘤为妇科常见病，是一种激素依赖性肿瘤，孕期生长较快而绝经后萎缩，雌孕激素在子宫肌瘤生长过程中起关键作用。此外，子宫肌瘤的生长和复发机制与芳香化酶、多种细胞因子、表皮生长因子、单核细胞趋化蛋白和细胞外基质等也有关。据报道，子宫肌瘤剔除术后在第1、3、5和8年的肌瘤复发率分别为11.7%、36.1%、52.9%和84.4%。子宫肌瘤术后复发是指术后6个月新发现子宫肌瘤（直径＞1 cm）者，经由盆腔超声、妇科检查或其他手术证实。新的子宫肌瘤分期，更明确肌瘤的部位以及与子宫内膜的关系，对治疗方案的选择有更好的指导意义。

1、子宫肌瘤治疗后复发的危险因素

1.1    年龄    子宫肌瘤的复发与年龄呈正相关性，研究认为生育期晚期妇女体内相关激素和生长因子会促进子宫肌瘤生长，在20~30年的雌孕激素持续刺激下子宫肌瘤在生育期晚期易明显增大。

1.2    初次手术肌瘤数目及大小    单发肌瘤复发风险较多发肌瘤低，但是肌瘤直径大于10 cm时，复发可能性增大。初次手术发现肌瘤数目越多，手术完全剔除肌瘤的困难也就越大，且当肌瘤直径<0.5 cm时肉眼无法辨认，导致遗留可能性增加；此外，增多的肌瘤意味着肌层疾病的严重性和广泛性。Hanafi报道剔除单个肌瘤的患者5年累积复发率为11%，明显低于多发者的74%（P=0.05）。

1.3    体重指数（BMI）升高    过量脂肪可增加由雄激素转换成的雌激素分泌量，同时肝脏产生性激素结合球蛋白减少，而出现相对高雌激素状态，刺激肌瘤的生长。有研究发现，BMI值每增加1个比值，肌瘤的发生率增长6%。

1.4    孕产次    研究显示，术前产次与肌瘤复发风险性呈负相关，妊娠减少了暴露于无孕激素抵抗的雌激素的时间，术前产次是术后复发较强的保护因素。

Lumbiganon等对74例腹腔镜下子宫肌瘤剔除术后复发的患者进行分析发现：年龄>35岁、BMI>25、应用过促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗、多发肌瘤（>2个）、肌瘤直径>10 cm，复发的危险性增加。术后5年的复发率为62.1%，再手术率只有2.4%。因为，大部分复发性子宫肌瘤较小且没有临床症状。

2、初始治疗与复发相关性

2.1    手术治疗    子宫肌瘤剔除术的手术入路选择不恰当易导致肌瘤残留而生长复发。腹腔镜手术视觉效果满意，但触觉差，容易导致深部小肌瘤残留，适于肌瘤数≤3枚者，术中超声监测有助于减少残留；经阴道手术适于经产妇，肌瘤集中于前壁或后壁，肌瘤直径＜8 cm，数量＜3枚者；经腹手术最经典，而且触觉、视觉效果均最佳，可以最大限度减少残留风险，但创伤大。术前应充分评估患者病情，恰当选择手术入路，在达到治疗目的同时减少复发风险。

2.2    介入治疗    包括子宫动脉栓塞、肌瘤消融技术、超声聚焦刀等微创介入疗法近年应用逐渐增多，被认为是取代肌瘤剔除术及子宫切除术的有效治疗手段，但其长期疗效仍值得继续观察。Spies等统计介入治疗1年后87%患者症状缓解，12%患者治疗失败或无效；5年后73%症状与治疗前相比仍缓解，25%患者治疗无效、病情加重或复发。

2.3    药物治疗    GnRH-a可以缩小肌瘤体积，缓解贫血，为手术做准备。Fedele等研究证实给予GnRH-a后如未及时手术，缩小的子宫肌瘤体积可在短期内复发；另外，术前GnRH-a治疗可能会使一些肌瘤术中难以发现，增加肌瘤复发机会。因此，除大肌瘤伴严重出血患者外，术前应用GnRH-a仍有一定争议。

3、子宫肌瘤的国际妇产科联盟（FIGO）分期 

子宫肌瘤新分期：黏膜下肌瘤、非黏膜下肌瘤、混合瘤。通常以数字0~8表示。黏膜下肌瘤：0：有蒂的黏膜下肌瘤；1：内凸＞50%的黏膜下肌瘤；2：内凸≤50%的黏膜下肌瘤。非黏膜下肌瘤：3：表面覆盖子宫内膜的肌壁间肌瘤；4：完全性肌壁间肌瘤；5：外凸≤50%的浆膜下肌瘤；6：外凸＞50%的浆膜下肌瘤；7：有蒂的浆膜下肌瘤；8：其他（特殊类型的子宫肌瘤，比如宫颈肌瘤，寄生瘤）。混合瘤（同时累及子宫内膜和浆膜层的子宫肌瘤）：用两个以连字符-连接起来的数字来表示，通常第一数字表示肌瘤与子宫内膜的关系，后一个数字表示肌瘤与浆膜的关系。例如：2-5：肌瘤内凸向宫腔外凸向浆膜但均不超过其直径的50%。

新的FIGO分期，可以更加明确子宫肌瘤的部位以及与子宫内膜的关系，数字越小，肌瘤越靠近子宫内膜；越大，越靠近子宫浆膜。混合瘤的命名，较过去的多发性子宫肌瘤更明确肌瘤部位和可能产生的症状及影响。缺点是仍然不能体现肌瘤大小和子宫大小。

4、复发性子宫肌瘤的病理特征

当复发性子宫肌瘤出现类似于平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤的组织形态和生长方式却又不具有典型恶性的组织学特征时，往往会引起诊断困难。这些肿瘤细胞可带有异型性、核分裂象等非良性特征，但又不具有中重度核异型性+大量核分裂象+凝固性坏死的典型恶性特征，此时应结合临床表现，动态观察肿瘤的生物学行为和病情发展作出综合判断。目前，将交界性子宫肌瘤分为下列几种：富于细胞性平滑肌瘤、弥漫性平滑肌瘤病、分割状平滑肌瘤、多形性平滑肌瘤、核分裂活跃的平滑肌瘤、上皮样平滑肌瘤、不能确定恶性潜能的平滑肌肿瘤。这些病理类型术前的临床表现和影像学特点与子宫平滑肌瘤很难区分，多在术后病理检查时诊断。对于此类复发病例，应核实初次手术病理，将富于细胞性、异型性、核分裂象活跃和凝固性坏死列为交界性子宫肌瘤的四大诊断指征，再结合雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）和p53的检测做出综合判断，治疗上以根治性手术为主，防止肉瘤变的发生。

5、复发性子宫肌瘤的治疗策略

复发性子宫肌瘤的治疗原则应以解除症状和根治疾病为主，根据不同患者具体情况制定个体化治疗方案。年龄、孕产次、生育需求、临床症状严重程度，肌瘤分期，相关医疗条件，恶变风险，近绝经期等是主要影响治疗的因素。治疗方法包括：随诊观察、药物治疗和手术治疗。手术治疗分为保留子宫的保守手术与子宫切除术。子宫肌瘤FIGO新分期对治疗选择有重要意义。

5.1    黏膜下子宫肌瘤    初次手术选择腹腔镜入路者，容易导致深在小肌瘤残留，术后严密随诊。当出现月经过多，应考虑是否有残留肌瘤继续长大凸向宫腔，0型与1型子宫肌瘤，可考虑直接行宫腔镜手术；2型子宫肌瘤，如瘤体较大，超过3～4 cm，建议应用GnRH-a缩小瘤体后再行宫腔镜手术。黏膜下子宫肌瘤常会引起继发不孕或导致流产，所以宫腔镜下肌瘤切除术常用于肌瘤致宫腔形态失常而引起的辅助生殖失败患者的治疗。

5.2    非黏膜下子宫肌瘤    定期随诊是大多数复发性子宫肌瘤患者的主要处理方法。复发患者若为非黏膜下子宫肌瘤5～7型，大多无明显临床症状，对肌瘤较小、不影响平时生活者可定期随诊。随诊间隔一般为3～6个月，期间注意有无前述症状出现和加重，注意动态观察子宫体积变化，通常行妇科检查并辅以超声检查。很多近绝经期的复发患者往往具有手术或治疗指征，但由于临床症状不明显、有保留子宫的强烈意愿、手术耐受性差或心理因素等选择随访观察。对于近绝经期复发性子宫肌瘤患者GnRH-a治疗也可以在一定程度上减少手术的需求。

对于3、4型子宫肌瘤，当出现异常子宫出血加重或慢性子宫失血导致继发性贫血者，建议行诊断性刮宫排除子宫内膜病变。肌瘤较大或者多发肌瘤子宫整体大于孕10周，应该考虑子宫切除。用于治疗复发性子宫肌瘤的药物有：GnRH拮抗剂、芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体修饰剂、抗孕激素制剂（米非司酮）、选择性孕激素受体修饰剂和左炔孕酮缓释装置（宫内节育器）等。但这些药物的作用机制及临床应用效果还需进一步验证。

肌瘤较大的患者，可以术前采用GnRH-a治疗。它能在垂体水平下调GnRH受体，抑制卵巢激素产生，达到降低雌激素的目的，既可用于术后预防复发，也可用于术前辅助治疗。GnRH-a治疗所致人工闭经可改善贫血，减少术中出血，利于子宫肌瘤剔除手术和宫腔镜黏膜下肌瘤切除手术进行。术前使用GnRH-a治疗3个月后子宫肌瘤体积可减小35%~65%。因此，应用GnRH-a最主要的指征是术前预处理。值得注意的是，GnRH-a治疗后肌瘤会萎缩变软，与正常肌层的层次变得不清楚，有时会造成手术剥离困难，故术前应用不宜超过3个月。

5.3    其他部位的子宫肌瘤    8型子宫肌瘤，宫颈肌瘤或阔韧带肌瘤，大于3 cm，就建议手术治疗。因为这些部位的肌瘤生长过大会压迫输尿管，引起输尿管扩张、肾积水，给手术带来困难。手术入路可以腹腔镜或经阴道手术，手术困难时可以考虑开腹手术。

5.4    混合瘤    当复发性子宫肌瘤为混合瘤，处理原则与肌瘤大小及分期有关。

如果肌瘤不大，其中为0、1、2型的部分，一般会引起月经过多，淋漓不尽，容易合并感染，可以只做宫腔镜解决黏膜下肌瘤；5、6、7型的部分，一般无症状，可以随诊观察；而3、4型的部分，要根据患者症状决定治疗，当合并月经过多时，要注意有无子宫内膜增厚的问题，诊断性刮宫排除内膜病变后，可以观察。比如2-4型混合瘤，有时在宫腔镜解决2型部分的肌瘤后，4型的部分会演变为3型或者2型，可以在宫腔镜手术3个月后复查，酌情再次行宫腔镜手术。

如果肌瘤较大，单个肌瘤超过5 cm，或者多发肌瘤整体超过孕10周，如1-6型，应该考虑子宫切除术。复发性2-4型子宫肌瘤较为常见，较大的肌瘤可能合并某种肌瘤变性，腹腔镜下子宫均匀增大、变软，没有超声监视，很难找到肌瘤位置，故建议做全子宫切除术。

6、复发性子宫肌瘤的手术抉择

6.1    肌瘤剔除术与子宫切除术的抉择    对于复发性子宫肌瘤是否保留子宫，要根据患者的年龄、是否有生育要求，上次手术病理结果、子宫肌瘤分期、子宫大小、肌瘤增长速度、是否合并贫血，超声、磁共振（MRI）等检查结果中肌瘤的特征，以及征求患者的意愿等进行综合判断。

对于年轻、希望保留子宫，尤其是未生育的非黏膜下子宫肌瘤患者，尽量行子宫肌瘤剔除术，通常二次手术选择经腹手术成功率较高，因为前次手术造成的腹腔内粘连导致腹腔镜或经阴手术中转开腹率增加。而黏膜下子宫肌瘤，多采用宫腔镜手术。

对于复发性子宫肌瘤患者，在选择肌瘤剔除术前应进行全面的术前评估：首先排除宫颈病变；有月经不调病史或内膜病变者需行宫腔镜手术明确内膜病变性质，尤其对于年龄超过35岁者；对于贫血患者应药物治疗或输血以改善症状，术前积极备血。

对于混合瘤，特别是越接近子宫内膜的多发肌瘤，年龄较大（超过45岁）、无生育要求、复发较快、临床症状明显以及上次病理结果为富于细胞性平滑肌瘤，手术宜选择全子宫切除术。因为有过腹部手术史，可能存在盆腔或肠管粘连，手术入路以开腹或腹腔镜辅助经阴道子宫切除为宜。

6.2    子宫切除术入路的选择    子宫切除术是根治子宫肌瘤的方法，也是复发性子宫肌瘤手术治疗最常用的方法。

根据不同的手术入路，分为经腹子宫切除术（TAH）、阴式子宫切除术（TVH）、腹腔镜子宫切除术（LH）3种，临床选择手术入路时应从手术的有效性、安全性和术者擅长等方面综合考虑。

6.2.1    TAH    直视下术野暴露好，手术操作精巧、细致、可同时处理并存的盆腔及附件病变；TAH最大缺点是创伤大，康复慢。

6.2.2    TVH    因为子宫动脉位置较低，阴式子宫切除较早切断子宫血管，手术出血少；对于子宫直肠窝的粘连，阴式手术更容易贴近子宫找到子宫直肠间隙，避免肠管损伤。因此，阴式子宫切除具有创伤小，康复快且手术费用低等优点；但经阴道手术术野暴露有限，不能处理所有盆腔病变。

6.2.3    LH    腹腔镜子宫切除术因其微创特点而被广泛接受，具有切口小、恢复快、术后并发症发生率低的优点；在施行腹腔镜子宫切除术时，还可实施其他疾病如子宫内膜异位病灶清除、卵巢肿瘤切除、阴道断端悬吊、盆底缺陷修补等手术。对合并盆腔粘连、子宫内膜异位症、卵巢肿瘤等病变而需切除子宫者，腹腔镜手术应作为首选。

解放军总医院通过对多年经阴道子宫切除手术的对比研究，认为超大体积或粘连严重的子宫切除，腹腔镜联合阴式手术，既可以发挥腹腔镜术野清晰全面，又可以借助阴式手术处理子宫血管韧带快捷、可靠的优点，增加了子宫的活动性，减少了腹腔镜下的盲区，提高了手术效率，减少中转开腹的发生率。

6.3    是否保留宫颈问题    根据是否保留宫颈，分为全子宫切除术和次全子宫切除术。全子宫切除术切除了有可能发生宫颈病变甚至癌变的子宫颈，但术中膀胱及输尿管损伤的发生率升高，也会增加阴道穹窿脱垂发生率；次全子宫切除术在子宫峡部或稍上方切除子宫体，保留宫颈血供及其生理功能，与全子宫切除术比较可以减少术中泌尿系副损伤和盆底功能损伤。子宫切除手术时是否需要保留宫颈没有明确指征，然而由于存在发生宫颈病变甚至宫颈癌的风险，残留宫颈对于患者和医生都是一种心理负担。由于子宫肌瘤患者常合并子宫内膜异位症、子宫腺肌病、宫颈病变、子宫内膜病变或卵巢病变等，因此复发性子宫肌瘤患者要通过查体和辅助检查充分评估病情、鉴别诊断，抓住主要问题，综合处理。对于有其他合并症的复发患者可以适当放宽全子宫切除术的手术指征，一次手术解决多个问题。

随着现代医学的发展和精准医疗理念的推广，为复发性子宫肌瘤的诊治提出了更高要求。在规范化、人性化和微创化的初治原则下，保留子宫的微创手术如腹腔镜子宫肌瘤剔除术和宫腔镜子宫肌瘤切除术成为重要选择，药物治疗和介入治疗也占有一席之地。因此，子宫肌瘤初治后的复发问题日益受到关注，对于复发性子宫肌瘤患者，诊断后应密切随访，处理原则和初治患者要有所区别，应以解除症状和根治疾病为目的，为每一位复发患者量体裁衣，做出精准、个体化的临床决策。（参考文献略）