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中国儿科医生首发Nature:改写白血病治疗

来源:医学界杂志日期:2015-5-15
  核心提示:近日,Nature在线发表了一项由中国科学家主导的、具有改写教科书意义的重磅研究。

作为我国儿童最常见的恶性肿瘤,急性淋巴细胞性白血病(ALL)堪称儿童期癌症中的“头号杀手”。近日,由中国科学家主导的多国研究团队在国际上首次发现,PRPS1基因突变是ALL治疗出现耐药和复发的重要原因之一,该研究成果于5月11日在线发表于Nature,并在6月刊的Nature Medicine上正式刊发。这也是建国以来,国内儿科界首次以第一作者和通讯作者身份在Nature系列上发表学术论著。
    在我国,每年约有2万例的急性白血病新发患者。现阶段,ALL治愈率可达到70%-80%左右,但由于在所有儿童期恶性肿瘤中的发病占比较高,20-30%的治疗失败率足以使ALL成为癌症患儿的主要死因来源。论文通讯作者,上海儿童医学中心周斌兵教授介绍说,ALL治疗的难题在于相关化疗药物的耐药问题,以及其引起的20%ALL复发率。研究纳入160例中国ALL复发患儿(138 B-ALLs),221例德国复发患儿以及相等数量的非复发对照患儿,通过下一代高通量测序技术对患儿的初发、缓解后和复发样本进行全外显子组深度测序、生物信息学分析。
    在经诊断,进行6-巯基嘌呤或6-硫鸟嘌呤联合甲氨蝶呤化疗方案后,研究组中含有PRPS1基因突变的所有患儿均出现了早期复发(诊断后36月内)。而PRPS1基因在研究组中总的突变率为6.7%(24/358),其中来自中国的研究队列突变率更高,为13%(18/138)。
    突变型PRPS1,PRPS1,即磷酸核糖焦磷酸合成酶1,是细胞内嘌呤代谢合成途径的限速酶和变构调节酶,为一个由3个同源二聚体形成螺旋桨样的六聚体。研究组发现,PRPS1突变能增加肿瘤细胞内嘌呤核苷酸合成,引发的代谢失衡驱动了ALL的耐药和复发。研究同时发现,一种“老药”、GART抑制剂lometrexol,可使巯基嘌呤对癌细胞易感,并克服PRPS1突变型带来的耐药和复发问题。
    周斌兵教授对《医学界》表示,13%的突变率并非是全人群的数据,但对临床实践有一定的指导意义。在将来,ALL治疗前或将进行测序,并根据基因检测结果选择药物。“基因检测结果可以是一个预后指标,如果患儿是PRPS1突变型,也就是说他/她可能有更高的复发和耐药的可能,我们会据此放松骨髓移植的指征。”儿童医学中心血液肿瘤科汤静燕主任医师对《医学界》介绍说,从PRPS1的研究到临床有“三部曲”。“除了作为预后指标,突变型还有助于找到针对基因的靶向药,也为药物替代治疗提供了依据。”同时,研究还提出了“代谢负反馈回路缺失”引发肿瘤细胞内代谢失衡和耐药的新理论。
    2009年诺贝尔医学奖获得者、美国科学院院士Jack Szostack教授认为,该项研究不仅找到了一项重要的耐药机制,更为研究PRPS1与基因损伤应答在复发过程中的作用打下了基础。中科院赵国屏院士表示,耐药性问题不仅是ALL治愈复发的问题,也是整个肿瘤治疗遇到的难题,该研究做出的多项发现,“有写进textbook的里程碑意义。”研究由上海儿童医学中心、国家人类基因组南方研究中心、德国夏里特医院、德国癌症研究中心等多个机构参与完成。论文原文查阅:Negative feedback–defective PRPS1 mutants drive thiopurine resistance in relapsed childhood ALL.

 


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