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4种长春花碱类抗肿瘤药,有何不同?

来源:医学界肿瘤频道日期:2021-2-9
  核心提示:4种长春花碱类抗肿瘤药,有何不同?

四种药物的适应证、用量和不良反应,你都记清楚了吗?

作者丨JADE SNOW
来源丨医学界肿瘤频道

长春花碱类抗肿瘤药是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱,目前已上市并用于临床的有长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨四种。

研究表明,长春花碱类药物的细胞毒性是通过与微管蛋白的结合实现的。它们在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点,可抑制微管聚合成,妨碍垂体微管的形成,从而使有丝分裂中期停止,进而阻止癌细胞分裂增殖。

既然四种药物的抗癌机制相同,那是什么导致四种药物的应用范围、用法用量和毒性有所差异,又各有何差异呢?

长春碱

1958年,Noble等人在长春花叶的提取物中首次分离出具有抗细胞增殖作用的天然生物碱——长春碱(图1)。

它除了可引起细胞核崩溃,呈空泡状固缩外,还可以作用于细胞膜,干扰细胞膜对氨基酸的转运,抑制蛋白质合成,还可通过抑制RNA综合酶的活力而抑制RNA合成,通过多方面将细胞杀死。

主要应用于淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤;对肺、乳腺、卵巢及单核细胞白血病也有效;常用量为3~10mg/㎡。不良反应主要为消化道反应、骨髓抑制及周围神经炎。


长春新碱

1961年,Svoboda从长春花中分离出长春新碱(图2)。

与长春碱主要不同是将长春碱中的N-CH3更改为N-C=OH,取代基的差异决定了性质的不同。

长春新碱作用机制除了与长春碱相同外,还可以选择性集中在癌组织中,对血液肿瘤疗效佳。

目前主要应用于急淋性白血病、淋巴瘤,其联合强的松作为诱导治疗儿童急淋型白血病,完全缓解率可达80%~90%;与环磷酰胺、强的松或加用阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤有效率达90%以上,是此两种血液肿瘤的一线用药。

还可应用于乳腺癌、支气管肺癌、软组织肉瘤、神经母细胞瘤等。

用量为1.4mg/㎡(每次最大剂量为2mg),用生理盐水30ml静脉注射。

长春新碱作用强于长春碱,抗瘤谱广于长春碱,疗效比长春碱好,且骨髓抑制及胃肠道反应较轻,但是其神经毒性是所有长春花碱类药物中最强的,为剂量限制型毒性。


长春地辛

虽然长春碱和长春新碱在临床上广泛应用于恶性肿瘤及血液肿瘤,但二者都有显著的神经毒性,限制了其临床应用。化学家发现二者主要因个别取代基的差异导致了药效的不同,由此得到启发,以长春碱为原料通过化学合成得到长春碱酰胺,即长春地辛(图3)。

它可以与细胞内的转铁蛋白形成共价键,阻止铁的运输。主要用于急淋白血病、慢粒白血病、淋巴瘤,还可应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、食管癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤。

用量为3mg/㎡,用20ml生理盐水溶解后静脉注射。因化学基团的改变,抗瘤谱进一步扩大,毒性也有所改变,骨髓毒性低于长春碱而高于长春新碱,神经毒性低于长春碱及长春新碱。


长春瑞滨

通过偶联前体化合物长春碱和文朵灵碱等新方法,化学家们获得了大量新的中间体,最终合成与天然存在的九元长春碱环结构不同的八元长春碱环化合物--去甲长春花碱,即长春瑞滨(图4)。

1994年FDA批准应用于晚期非小细胞肺癌、转移性乳腺癌及卵巢癌的一线治疗。

用量为25~30mg/㎡,加生理盐水80-100ml,10分钟内静脉注射,必要时在给药后使用地塞米松5mg并用适量生理盐水冲洗静脉,以减轻长春瑞滨对血管的刺激作用。

长春瑞滨对神经轴素微管的亲和力差,因而神经毒性较低,剂量限制型毒性为骨髓抑制,主要表现为粒细胞减少,无蓄积,可恢复。


 
小结

综上,四种长春花碱的化学结构各有差异,导致了它们与微管蛋白的结合力及结合方式各不相同,所以在临床应用中出现了不同的抗肿瘤活性、使用剂量及神经毒性。

经详细对比之后简要概括成下表,是不是更易理解记忆了呢?


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