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超药品说明书用药——一把双刃剑

来源:转载日期:2017-10-28
  核心提示:

超说明书用药又称“药物说明书外用法”、“药物未注册用法”,是指药物使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药物监督管理部门批准的药物说明书记载范围内的用法。
 
临床药物治疗中,超说明书用药普遍存在。在我国,药物治疗中超说明书用药现象非常普遍,普通成人用药中占7.5%~40%,在孕妇、儿童等特殊用药对象中更为常见,有统计表明在住院儿科患者中高达50%~90%。美国对160种常见药物的1亿5千万张处方调查发现,约有21%的处方存在超说明书用药,欧洲一项来自5个国家(英国、瑞典、德国、意大利、荷兰每个国家各1所医院)的儿科用药调查显示,2262张处方中有1036张(46%)属于超说明书用药处方;调查的624名儿童患者中超说明书用药达421人(67%)。
 
由此可见,随着人类疾病谱不断变迁和现代医药学持续发展,目前超说明书用药在世界范围内已是非常普遍的现象,有些是国际和国内诊疗指南、专家共识推荐的应用,有些则是缺乏相关循证医药学证据的盲目应用,它好似是一把双刃剑,应用得当,在给患者带来获益的同时也促进了临床医学的发展;应用不当,则会对医患双方造成危害。
 
临床实践中,医务工作者往往更关注超药物说明书用药的有效性及合理性,医师认为患者病情需要,为了患者利益,超药物说明书用药既合情又合理。但是,随着《侵权责任法》的广泛施行和民众法律意识的提高,超药物说明书用药行为在患者、法官和律师里是否也同样合情、合理与合法?对于不良反应相对比较多且较严重的药物,超药物说明书用药带给患者的安全风险是否引起了广大医务工作者的足够重视?超药物说明书用药有哪些方面是临床医师和临床药师需要特别关注的?这些问题值得我们关注。
 
广东省药学会一群热心的中青年药师,联合了临床医学专家和律师,结合我国涉及超药物说明书用药的典型案例,编成《超药物说明书用药诉讼案例分析》。书中从临床药师、临床医师、律师三方角度着重分析了临床超药物说明书用药过程中容易出现的用药问题及法律风险,从不同视角展示临床用药问题及法院判决思路。
 
精彩试读

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上呼吸道感染患儿夭折疑云
一、案例回溯
(一)病历简介
本案患儿是5岁男孩,主诉发热2天。曾有短暂头痛,自服健儿消食口服液、头孢克洛干混悬剂等药物进行治疗。来诊时检查血常规发现血小板偏低(95×109/L),中性粒细胞比例基本正常,而淋巴细胞比例明显低。医师诊断为上呼吸道感染,处方:阿洛西林1.5 g/次,2次/日,喜炎平注射液静脉滴注和正柴胡饮颗粒口服。按照说明书,一岁以上儿童阿洛西林用量是75 mg/(kg•d),分2~4次,该患儿体重约20 kg,阿洛西林的用量应该是1.5 g/d。而医方的医嘱是3 g/d,分2次静脉滴注,超出说明书剂量。用药约4 小时后,患儿出现惊厥状态,血压正常,血小板进行性减少,凝血功能异常,肾功能和心酶等有不同程度的异常,脑脊液白细胞计数正常,潘氏试验阳性,蛋白明显升高。期间进行积极的治疗,但4 小时后仍然死亡。尸体解剖结果为非特异性多脏器损伤。
(二)患方主张
××医院对患儿的死亡负有不可推卸的责任,应当赔偿原告由此造成的全部损失。
(三)医方辩称
医院在对患儿诊疗过程中并无过错,故请求法院驳回原告的诉讼请求。
(四)鉴定意见
××司法鉴定分析:
1.根据病史资料及尸体检验报告和法医临床学文证审查分析
(1)患儿初步诊断上呼吸道感染之诊断成立,而患方经静脉输液后出现高热、抽搐、呕吐等症状,医方诊断“病毒性脑炎(爆发性)?”之诊断没有依据。依据临床表现及患方尸体解剖所见各脏器所表现的组织结构病理改变特征,医方应诊断:上呼吸道感染、延迟性过敏性休克、多组织脏器功能衰竭死亡。故医方存在误诊之医疗行为过错。
(2)患儿无应用抗菌药物的指征,而且应用的是时间依赖性抗菌药物,应用时应足量、定时。医方用药剂量超出安全用药剂量,并且未按规定时间应用。因此,医方存在滥用抗菌药物,超剂量应用药物、间隔时间错误等用药不规范的医疗行为过错。
(3)医方在对患方进行注射用阿洛西林钠和喜炎平注射液滴注后,即刻让患方回家。因此,医方存在违反护理规范,延误抢救治疗和未尽危险注意义务的医疗行为过错。
(4)医方在对患方的诊疗过程中,未向患方告知诊疗的注意事项、治疗建议等。因此,医方存在未尽告知义务的医疗行为过错。
2.医方的医疗行为过错是引起患方损害后果发生的主要因素,如果没有医方的医疗行为过错,即使出现过敏性休克,若及时发现和抢救,有可能避免患方损害后果的发生。因此,医方医疗行为过错是造成患方损害后果发生的直接原因,故医疗行为与患方损害结果间存在直接因果关系,医疗行为过错参与度为80%~90%。
鉴定结论:
1.在对患儿的诊疗过程中,医方存在误诊、滥用抗菌药物、超剂量应用药物、间隔用药错误等用药不规范、违反护理常规、延误抢救治疗、未尽危险注意义务及知情告知义务等医疗行为过错。
2.医方的医疗行为过错是造成患儿死亡损害结果发生的直接因素,医疗行为过错与患儿死亡损害结果之间存在直接因果关系,医疗行为过错参与度为80%~90%。
(五)判决结果
法院认为:鉴定意见就医院在对王某的整个诊疗过程中客观存在的相关过错进行了全面、详实地分析和论述,因此法院予以采信该意见,并认定医院在对王某的诊疗过程中存在重大过错,本案中应当承担80%的责任。
依照《中华人民共和国侵权责任法》第六条、第十六条等相关条款,《最高人民法院关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释》第十七条、第十八条等相关条款,《最高人民法院关于确定民事侵权精神损害赔偿责任若干问题的解释》第八条、第十条的规定,判决如下:
1.××医院赔偿原告医疗费、误工费、丧葬费、死亡赔偿金、尸检场地费、司法鉴定费、交通费、复印费、精神损害抚慰金共计439795.30元。
2.驳回原告的其他诉讼请求。
二、三方各议及案例启示
(一)临床药师的关注点与思考
1.阿洛西林的适应证  本案中患儿诊断为上呼吸道感染。上呼吸道感染多由病毒所致,病程多为自限性,一般不需要使用抗菌药物,予以对症治疗即可痊愈。少数患者可继发细菌感染,抗菌药物仅限于出现细菌感染症状,如咳脓痰或流涕、白细胞增高等时才用。本案患儿未出现细菌感染的临床症状,且实验室感染指标在正常范围。因此,给予抗感染药物治疗欠合理。
2.阿洛西林的用法用量  阿洛西林说明书提示成人一日6~10 g,严重可增至10~16 g,一般分2~4次滴注。儿童按体重一日75 mg/kg,分2~4次滴注。本案中患儿体重约为20 kg,计算总用药量为1日1.5 g。而××医院给予该患儿阿洛西林钠1.5 g每日两次静脉滴注,总用药量为3 g,给药剂量偏大。因此,给予阿洛西林的用量不适宜。
3.特殊人群  儿童处在身体生长发育初期,特别是新生儿和婴幼儿各器##官功能发育不全,酶系统尚未完善,肝脏对药物解毒作用与肾脏对药物排泄能力低下,对药物剂量个体差异大。因而,易引发药物不良反应。本案中患儿5岁属易致不良反应人群,在使用药物时,更需加强药学监护。
4.合并用药  本案中患儿在使用注射用阿洛西林钠时,同时接受喜炎平注射液治疗。有文献报道喜炎平可致过敏性休克,占其所发生不良反应的21.59%,与另一篇报道的21.02%基本接近,可见喜炎平致过敏性休克为其较多见的不良反应。喜炎平致过敏性休克发生时间最快为用药后半分钟,最慢为用药后5小时。喜炎平注射液不良反应主要发生于14岁以下儿童患者。其原因除儿童为易感人群外,还可能由于喜炎平注射液广泛应用于儿科临床,不良反应发生概率可能也相应增加。因此,本案不能排除由喜炎平注射液导致患儿过敏性休克的可能性。
5.注意事项  由于小儿肝肾功能不健全及自身体质差异,在儿科临床用药时应严格按规定使用,以免给患者带来不必要的损害。用药前必须详细询问患者病史、用药史及过敏史。给予青霉素类药物前必须做青霉素过敏试验,阳性者禁用。青霉素皮试阴性者也可能发生过敏反应。注意观察并告知患者首次用药30 分钟内应注意的情况,一旦发现异常,应及时停药。迟发型过敏反应易被忽视,因此,每次输注时都应仔细观察,一旦发生过敏反应,及时停药,及时抢救。对已发生药物过敏性休克的患者,在抢救成功后,还要观察较长时间,防止再次发生休克现象。本案中医方对患儿的诊治过程中,未向患者告知诊疗的注意事项、治疗建议。患儿静脉滴注阿洛西林和喜炎平后,即让患者回家,没有严格执行首次应用青霉素类药物后,必须观察30 分钟,注意患者局部和全身反应、以及患者的主诉,并做好急救准备工作的护理规范。
(二)临床医师的关注点与思考
本案例的关键在于是否滥用抗菌药物,是否超说明书用药,有无超说明书用药的指征。
首先分析诊断。该案例的病情有几个关键点:来诊时除发热外已出现血小板减少(一般的感冒发热罕见),且血小板减少呈进行性,突出的临床表现为惊厥持续状态,脑脊液蛋白明显升高但白细胞不高。该例最可能的诊断是“重型急性病毒性脑炎”,而惊厥持续状态、血小板减少、脑水肿和脑脊液蛋白明显升高是预后不良因素,该患儿有多项预后不良因素,晚期合并弥漫性血管内凝血和多器##官功能障碍。笔者倾向于医方的诊断,而××司法鉴定所认为的“医方应诊断:延迟性过敏性休克”似乎过于武断。
关于该患儿是否存在阿洛西林延迟性过敏是焦点之一。青霉素类药物延迟性过敏早年国内的报道多数伴有明显的休克,近年的报道似乎严重程度有减轻趋势,死亡率降低,但仍较国外报道的严重并且临床表现也有明显差别,原因未明,可能与药物制剂纯度有关。由于目前报道的“延迟性过敏”表现为多种多样,且发病机制不完全清楚,因此本例患儿无法排除延迟性过敏的可能。
那么本案例中患儿的死亡与阿洛西林之间有无医学关系?药物不良反应包括药物毒副作用和过敏反应。医方确实超说明书用药,阿洛西林每日用量3 g,为超说明书剂量的1倍。儿童究竟可以耐受多大剂量的阿洛西林?一项严谨的研究显示,6岁以上肺囊性纤维化合并感染的患儿(111例),给予阿洛西林450 mg/(kg•d),分6次静脉滴注,29.6%出现副作用但轻微,主要是注射部位的刺激反应,个别患儿有蛋白尿和血肌酐轻度升高。那么超剂量是否会导致过敏反应的发生?药物过敏与剂量无关,也就是说即使本例是属于阿洛西林延迟性过敏,也与超剂量用药无关。
然而,这并不说明医师可以随意超说明书用药。实践证明,超说明书用药发生不良反应的风险较高,但另一方面,在儿科临床实践中超说明书用药的现象普遍,这是由于儿科实践的不断发展和药物说明书的更新滞后所致,如果严格按照说明书,有些儿科疾病无法应用最新的有效治疗方法,甚至根本无药可用。超说明书用药与不合理用药是两个不同的概念,为适应临床需要,国际上有国家明确立法。但在我国,医师超说明书用药存在法律风险,我国法律虽然没有禁止,但也没有对其合法性进行规定。2010年广东省药学会首次在国内出台《药物未注册用法专家共识》,中华医学会儿科学分会临床药理学组也发表了《中国儿科超说明书用药专家共识》,这些虽然不是法律文件,但为超说明书用药提供了专业指导意见。超说明书用药须符合:无合理的可替代药物,用药目的不是试验研究,有合理的医学实践证据,医师提出申请经医院药事管理与药物治疗委员会及伦理委员会审查批准,患者和(或)家属知情同意。
本案例的超说明书用药不符合上述要求。医方对患儿的初诊为“上呼吸道感染”,使用了阿洛西林等药物。首诊医师未注意到伴随血小板减少这一不寻常的现象(提示可能不是简单的上呼吸道感染,或可能预示严重的疾病,但也可能是检验误差),未当即复查血常规作进一步评估。如当时怀疑细菌感染,可当即复查血常规的同时至少查C反应蛋白,有条件的医院还可加查降钙素原,必要时再做血培养,获取更多细菌感染和使用抗菌药物的依据。在细菌感染依据不足、又不符合《专家共识》的情况下,不必要用抗菌药物特别是静脉用药,更不应该超说明书剂量使用阿洛西林。在本案例无法排除阿洛西林“延迟性过敏”导致损害并致死亡这一可能的情况下,根据《侵权责任法》,医方违反诊疗规范存在过错且造成患者损害,应当承担赔偿责任。
该案例暴露我国医疗的一些问题,也反映医师继续教育的不足。本案例用药过于复杂,就诊前家属给小孩服过健儿消食口服液、头孢克洛干混悬剂,到医院后又给予阿洛西林、喜炎平和正柴胡饮颗粒,这使得药物不良反应和病情变得更加复杂,增加医疗风险。发热伴血小板减少的现象并不多见,虽然这对基层医师来说要作出诊断和鉴别诊断是一种挑战,但对于不寻常的临床现象要有职业应有的警惕。可见住院医师规范化培训任重而道远,政府责无旁贷。
(三)律师的关注点与思考
医务人员应结合新发布的诊疗规范、原则,及时补充知识,修正经验性用药中已不适宜的药物使用方案。本案诊疗行为发生在2012年底,自2004年原卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部发布且通知要求施行第1版《抗菌药物临床应用指导原则》(卫医发〔2004〕285号文附件)后,临床实践中抗菌药物的使用除了遵循药物说明书外,还需符合抗菌药物临床应用指导原则:①有无指征应用抗菌药物;②选用的品种及给药方案是否正确、合理。从发布主体和具体内容分析,《抗菌药物临床应用指导原则》类似于药物使用的诊疗规范,对临床实践具有约束力。据《抗菌药物临床应用指导原则》中合理用药原则、青霉素类药物因半衰期短应一日多次给药的情况及药物说明书规定使用剂量综合分析,本案阿洛西林属于超剂量使用,亦存在超适应证;同时使用的喜炎平中药注射液主要的不良反应是过敏反应,从法律角度分析,超剂量使用青霉素类药物已涉嫌存在违规的过错,联合使用药物的综合作用增加患者过敏反应及其他不良损害的可能。
严格执行抗菌药物使用前、后的观察制度(时间)。诊疗实践中常有患者使用药物后未等足观察即离开医疗机构,具体原因不尽相同,但医务人员有告知、规劝的义务,如无履行所造成的患者损害后果医方依法必须承担相应责任,医疗机构应制订相关操作流程,并根据药物使用规则的变化及时进行调整和对医务人员进行培训。
鉴于司法实践中法官医学专业知识的欠缺,“以鉴代审”现象客观存在,医疗机构对不合理的司法鉴定结论应提交书面异议和翔实证据、申请重新鉴定等方式维护合法权益。本案患儿尸体解剖结论死亡原因:急性呼吸衰竭。尸检结论未有检验过敏指标(IgE)的客观数据,司法鉴定机构依据尸体解剖所见的组织病理改变,认为过敏性休克是客观事实并据此分析诊疗行为的过错,认定医疗机构误诊、未及时进行抢救治疗、患儿过敏性休克。但患儿危重期间的主要表现是反复惊厥,结合司法鉴定机构套用法学概念“注意义务”评判诊疗行为过错,该份鉴定结论部分内容已属越界的主观推断。
 

选自“第二章 抗感染药物”,内容有删减


精彩目录

第一章 总论
第一节 超药物说明书用药国内外现状
第二节 超药物说明书用药循证评价
第三节 超药物说明书用药的规范化管理
第四节 超药物说明书用药与司法评判冲突的现状
 
第二章 抗感染药物
第一节 警惕致急性肾衰竭的小祸害——超剂量使用阿莫西林
第二节 上呼吸道感染患儿夭折疑云
第三节 超剂量使用头孢拉定——血尿之隐形杀手
第四节 儿童支气管肺炎的噩梦——氨曲南慎重使用之思
第五节 儿童听力的杀手——氨基糖苷类药物
第六节 足三里穴位注射氯霉素治疗婴幼儿腹泻致截肢之伤
第七节 肝损害时——雪上加霜的阿奇霉素
第八节 林可霉素的过量之祸
第九节 让肾很受伤的阿昔洛韦
第十节 妈妈的夺命乳汁——警惕利巴韦林乳汁排泄的危害
 
第三章 作用于中枢神经系统的药物
第一节 辅助治疗与过度医疗之间的转换
第二节 重症药疹致肾脏损害加重的警示
第三节 萘普生用于小儿解热——想说爱你不容易
第四节 超剂量苯巴比妥疑诱发患儿脑瘫之己见
第五节 催眠药择之有道——睡眠呼吸障碍患者的失眠治疗应慎重
第六节 丙泊酚——产科麻醉里的是是非非
第七节 老人用药须谨慎
 
第四章 作用于心血管系统的药物
第一节 舌下含服硝苯地平缓释片诱发急性心衰之过
第二节 不可预知的超说明书用药损害——倍他乐克事件的思考
第三节 硝普钠应用的对与错
第四节 注射藻酸双酯钠致异常勃起之争
 
第五章 影响消化及血液系统的药物
第一节 维生素K1注射液的是与非
第二节 酚磺乙胺和氨甲苯酸用于剖宫产术后的对与错
第三节 咯血使用止血药物的讲究
第四节 术后氨甲环酸与青霉素联用致死迷雾
 
第六章 作用于生殖系统的药物
第一节 宫缩剂——天使与魔鬼的化身
第二节 大材小用的卡前列素氨丁三醇
第三节 形形色色的沙丁胺醇保胎方法
 
第七章 激素类药物
第一节 糖皮质激素使股骨头坏死患者雪上加霜
第二节 糖尿病患者使用糖皮质激素需谨慎
第三节 当心激素叠加使用惹祸
 
第八章 主要影响免疫功能的药物
第一节 他克莫司的悲剧
第二节 硫唑嘌呤的使用——是非曲直苦难辩
第三节 甘露聚糖肽——配角也疯狂
第四节 发热——丙种球蛋白(IVIG)的适应证还是禁忌证
 
第九章 抗肿瘤药物
第一节 错误连服甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎之殇
第二节 甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠之福倚祸伏
第三节 小剂量甲氨蝶呤肌内注射致死——风云难测之思
第四节 培美曲塞用于胃癌术后——一线化疗过失之争
第五节 患儿注射32P胶体核素致药物性肝损伤之伤
 
第十章 中药及民族药
第一节 白花蛇舌草注射液超剂量灌肠治疗癌症——冒险的代价
第二节 神秘的蒙药“孟根乌苏-18”
第三节 都是“伴侣”惹的祸——中药注射剂配伍之痛
 
第十一章  其他药物
第一节 甘露醇用药不当之祸害不可小觑
第二节 脂肪乳用之过度酿大祸
第三节 降糖药物应用不谨“肾”之功亏于篑
 
第十二章  警示案例
第一节 冰毒滥用者的麻醉风险
第二节 致命的混搭成隐形杀手——输液管是案发现场
第三节 青霉素与头孢菌素类药物皮试之争
第四节 多种药物应用导致的死亡——谁是真凶


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