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无处不在的“移植巨魔”——CMV感染

来源:中国医学论坛报日期:2021-3-17
  核心提示:无处不在的“移植巨魔”——CMV感染

 

作者简介

丁小明 教授 主任医师,西安交通大学第一附属医院肾移植科主任,博士生导师。主要学会任职:中国医师协会器##官移植医师分会委员、中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会常委暨秘书长、中国医院协会器##官获取与分配管理工作委员会委员、海峡两岸医药卫生交流协会委员、中国免疫学会移植免疫分会委员、中国医师协会器##官移植医师分会儿童器##官移植专业委员会委员、陕西省医师协会器##官移植医师分会候任主任委员、陕西省医学会器##官移植分会常委。


什么是巨细胞病毒(CMV)?
人巨细胞病毒(HCMV)又称人疱疹病毒5型(HHV-5),为疱疹病毒科β属线性双链DNA病毒,是人类疱疹病毒中最大的一组病毒。CMV广泛存在于所有地理和社会经济群体中,发达国家60%~70%的成年人携带CMV,而发展中国家这一比例更高[1]。

2009年上海瑞金医院发表的我国东部地区人群育龄期妇女数据显示,年龄达到25岁时CMV血清学阳性率高达97.03%[2](图1)。

1 中国东部人群CMV血清学阳性率

CMV感染在健康人群中通常不会引起注意,但对免疫功能低下者可能会危及生命。CMV感染的传染源主要为显性感染患者和无症状的病毒携带者,传播途径主要为唾液传播、性传播、母婴途径、输血和实体器##官移植或造血干细胞移植[3]。


CMV感染-移植的巨魔
CMV感染是实体器##官移植(SOT)术后的一种常见并发症,一直以来被称为“移植的巨魔”(Troll of Transplant),可见其危害之大。CMV对移植物及移植患者近、远期预后具有严重地危害,除直接危害外,还会间接增加移植后的其他风险,加重对预后的影响,不容忽视。

SOT受者CMV流行病学数据
2011年,《美国肾脏病杂志》(AJKD,IF=7.129)的一篇综述,总结既往发表数据,在不采取预防措施的情况下:40%~100%的肾移植受者会发生CMV感染,CMV病的发生率高达67%。研究表明,CMV感染和CMV病地高发阶段为术后100天,也就是免疫抑制强度最大、患者免疫力相对最低的阶段。采用预防措施后,CMV感染发生率降低为17%~92%,CMV病发生率也降低至37%以下。胰肾联合移植受者、肺移植受者、小肠移植受者发生CMV感染和CMV病的概率更高[4]。


直接危害:
临床上关注的往往是直接危害,诸如肺炎、炎、胃肠疾患,甚至脑炎、CMV综合征等,以发热、乏力、白细胞降低等为表现的CMV综合征在CMV病中的比例较大,但是往往容易被当作普通感冒而被临床忽视[5]。

CMV肺部感染是SOT术后患者死亡的重要原因之一。2004年,《美国呼吸与危重病医学杂志》(Am J Respir Crit Care Med,IF=15.239)发表的一篇综述指出,肾移植受者CMV肺炎死亡率高达50%,上呼吸机之后的死亡率更是高达90%,使用更昔洛韦治疗之后,可以使以上死亡率分别下降至20%和60%。西安交通大学第一附属医院在2011年对98例肾移植术后肺部感染患者临床资料进行分析后发现,肾移植术后肺部感染发生率为14.96%,98例肺部感染中有26例CMV感染(27%)[6]。

一项来自德国的报道显示,2004年~2011年间,柏林Charite大学医学院和赫尔辛基大学医院的1129位肾移植受者中,CMV感染发生率为26.3%,CMV病发生率为19.2%。其中有胃肠道症状的患者占比最高,为58%。CMV组织侵袭性疾病中,CMV胃肠炎的患者比例最高,为11%[7](图2、图3)。

图2 CMV感染相关症状

图3 CMV患者组织侵袭性CMV疾病的类型

2014年,《移植感染疾病杂志》(Transpl Infect Dis)发表的一篇综述指出,SOT受者腹泻原因中,感染占42%~77%,其中70%的肠炎由病毒感染引起,而CMV仍然是最常见的病毒感染[8]。2005年,一项有意思的前瞻性研究发现,对46位有上消化道症状的肾移植受者进行胃肠镜检查后发现,有74%的患者被证实为CMV感染[9]。

SOT受者胃肠道CMV感染往往血液CMV DNA检测阴性,增加诊断难度;而我国目前对于CMV胃肠道疾病的报道不多,对CMV胃肠道疾病的认识值得加强和深入研究。

间接危害:
2007年,《新英格兰杂志》(NEJM,IF=79.258)的一篇综述指出CMV除了对SOT受者有直接影响外,还有间接影响:CMV可增加急慢性排斥反应和其他机会性感染的发生率、引起移植物功能障碍或衰竭、引起SOT受者动脉粥样硬化、闭塞性细支气管炎、胆管消失综合征以及EB病毒(EBV)相关性淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)等[10](图4)。2018年一篇纳入了15项研究的Meta分析显示,CMV感染显著增加SOT术后肺孢子虫肺炎(PJP)的发生率(OR=3.30,CI 95%:2.07-5.26,I2=57%)[11]。2018年发表的一项纳入超过3000例SOT受者的瑞士队列研究显示,CMV感染会增加3倍侵袭性真菌病(IFD)的风险[12]。而我国临床上往往关注真菌、PJP感染,忽视了CMV感染在以上感染中的重要角色。

 

图4 NEJM中对CMV危害的总结

近些年研究发现,CMV还是移植后糖尿病(PTDM)的危险因素。2014年,一项纳入了7项研究,1389位肾移植受者的Meta分析显示,CMV感染患者发生PTDM的风险是对照组的1.94倍(校正后OR=1.94,95% CI 1.26-2.98)[13]。PTDM是SOT之后的常见并发症,发生率在10%~40%,增加早期心血管事件和死亡的风险,因此预防比治疗更重要。2019年1月《自然评论内分泌学杂志》(Nat Rev Endocrinol,IF=20.265)发表一篇综述文章[14]对SOT受者PTDM的相关问题进行了阐述,并且引用了以上Meta分析的数据,再次指出CMV感染为PTDM的危险因素(图5)。

图5 Nat Rev Endocrinol对PTDM危险因素的总结

基于此,如何对SOT术后CMV感染进行有效地防治, 已成为目前提高受者和移植物存活率的主要问题之一。


如何做好CMV感染的预防?

针对CMV病或CMV血症的防治必须综合考虑到上述直接和间接影响。目前大部分移植中心均采用国际指南所推荐的“普遍预防”和“抢先治疗”策略[15]。

普遍预防
指向所有移植后患者或一部分“有风险”患者使用抗病毒药物,从移植后10天内开始并持续有限时间(即3~6个月)。缬更昔洛韦为国内外指南推荐的普遍预防的一线药物。

抢先治疗
抢先治疗推荐至少每周检测CMV 1次,持续3~4个月。在PCR监测结果阳性或临床迹象表明存在早期CMV复制(如特定的病毒载量)的情况,一旦达到预定的测定阈值(最佳的在症状发生前),即开始抗病毒治疗,阻止无症状的CMV感染进展为显性CMV病。然而,不遵守严格的监测计划会带来CMV病风险,且“CMV间接损害”(包括晚期心血管事件)的潜在风险较高,抢先治疗的CMV病毒血症阈值尚缺乏统一标准(不同风险群体的最佳阈值可能不同)、仍有30%发生迟发性CMV感染的风险,检测费用较高,患者的依从性较差,这些都是抢先治疗的不足之处。

关于普遍预防和抢先治疗的争论
目前学术界和临床均认为SOT术后应该预防CMV,但是究竟采用普遍预防还是抢先治疗,仍有争论。一直到2018年6月国际移植协会(TTS)CMV管理指南正式发表时,也未能对普遍预防和抢先治疗孰优孰劣盖棺定论[16]。巧合的是,2018年5月VIPP研究7年数据发表(该领域目前样本量最大,随访时间最长的RCT),但错过了被纳入2018 TTS CMV指南的时机,该研究数据可能会影响下一部指南的推荐。

VIPP研究简介[16]
VIPP研究是一项随访7年(2006年5月~2015年10月)的开放标签、前瞻性、随机对照研究,其中148位患者采取缬更昔洛韦普遍预防方案,151位患者采取抢先治疗方案,经过12个月的干预后进行连续6年的随访,共计84个月。结果显示,与抢先治疗相比,普遍预防组的CMV感染率、CMV病发生率显著降低;且D+/R+亚组分析差异更加明显(P<0.001)(图6)。由于我国人群CMV血清学阳性率较高,移植供受体CMV血清学匹配情况中多数为D+/R+的类型,因此该研究的数据可能更值得我国临床参考。

图6 D+/R+亚组分析差异更加明显


西安经验
西安交通大学第一附属医院对2015年1月至2017年1月首次行肾移植的412例患者进行分析研究,根据预防方案分为缬更昔洛韦组(78例;术后10天内每日口服缬更昔洛韦450 mg,持续3个月)和更昔洛韦组(334例;术后肌酐恢复正常后给予静脉滴注更昔洛韦250 mg/d,每天一次,持续14天;间隔2个月后再次静脉滴注更昔洛韦250 mg/d,每天一次,持续14天)。术后12个月,缬更昔洛韦组CMV感染率显著低于更昔洛韦组(10.26% vs 26.05%,P=0.0029);缬更昔洛韦组首次无症状CMV阳性时间显著晚于更昔洛韦组(192±78天 vs 129±98,P<0.001);缬更昔洛韦组移植肾存活率显著高于更昔洛韦组(100% vs 91.32%,P=0.0070)。缬更昔洛韦组CMV病发生率低于更昔洛韦组(5.13% vs 10.78%,P=0.1291)。肾移植术后口服缬更昔洛韦450 mg/d能够有效地预防术后1年内的CMV感染、明显延迟首次无症状性CMV感染时间,显著提高移植肾存活率;同时其CMV病发病率、急性排斥反应及机会性感染的发生率存在降低的趋势,药物副作用的发生率与更昔洛韦相当。口服缬更昔洛韦较静脉滴注更昔洛韦方便。


小结
CMV是普遍存在于正常人群中的疱疹病毒,SOT受者因为免疫抑制状态而极易感染CMV,CMV被称为“移植的巨魔”,可以直接、间接地对身体各个脏器造成损害。肾移植术后最常见的CMV组织侵袭性疾病为CMV消化道疾病,CMV引起的肺炎死亡率最高,上呼吸机后的死亡率可以高达90%。目前,国际上均认可SOT术后进行CMV预防,但是对预防策略该选择普遍预防还是抢先治疗仍有争论,国际上并没有统一的开始抢先治疗的阈值,临床协调困难;VIPP研究7年数据显示普遍预防方案方便有效,在D+/R+人群中,其优势更加明显。西安交通大学第一附属医院经验提示:肾移植术后口服缬更昔洛韦能够有效地预防术后1年内的CMV感染、明显延迟首次无症状性CMV感染时间,显著提高移植肾存活率。总之,SOT术后CMV感染发病率高,严重影响移植物/受者的存活,并且一旦发病,治疗难度大。预防是驯服“移植巨魔”的关键。

 


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