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他在儿童身上试验「禁术」,被同行联名驱逐出医学界,多年后终成巨擘

来源:丁香园 DXY日期:2020-8-31
  核心提示:他在儿童身上试验「禁术」,被同行联名驱逐出医学界,多年后终成巨擘

希腊神话里,普罗米修斯因为帮人类偷火而被惩罚,被拴在一块岩石上,秃鹫每天啄他的,到了晚上他的又会恢复原样。
 
托马斯·斯塔兹就是像这样一个神话般的医生角色。他从事的是大家都认为不可能成功的肝移植手术。

为了研究,他在健康的狗身上完成了成百上千例,清楚掌握了对健康的动物施行手术的情况。

然而,当手术被应用到人体上,他的患者们都走向了死亡,其中有很多是儿童。

死亡阴影的笼罩下,医生同行们视肝移植为禁术,联名请愿要求把斯塔兹驱逐出医学界,并称他为「杀人犯」。
 
在孤独又漫长的凝血与免疫抑制剂研究过程中,斯塔兹看着前的患者相继死去。

他的研究却稳扎稳打,一步一个脚印,最终探索出肝移植手术的真正奥义。
 
1992 年的自传里,这位看似无情冷漠的「肝移植之父」写道,他其实很讨厌做手术,并为每次手术前的准备感到害怕不已......

本文作者:约书亚·梅兹里希
Joshua Mezrich


神奇的肝脏
 
1926 年 3 月11 日,托马斯·斯塔兹出生在艾奥瓦州的勒马斯。他在大萧条的阴影下成长起来,因此培养了艰苦工作的信念,能够埋头苦干数小时。
 
1947 年,他进入芝加哥的西北大学医学院学习,之后又在约翰斯·霍普金斯医院实习了四年。接下来的两年,他去了迈阿密大学的杰克逊纪念医院(Jackson Memorial Hospital )。

那段时间,他做了接近两千例手术。他还设法建起了自己的实验室,从这里开始,他开启了自己探索肝脏的第一个研究项目。

图源:托马斯·斯塔兹纪录片截图

对于 1955 年的肝硬化和食管出血患者来说,并没有太多可选择的治疗方案。一些手术可以转移肝脏周围的血液,把肠道流出的血液直接送回心脏。斯塔兹受邀参与了迈阿密的一例这类手术。
 
在这个病例中,他惊讶地发现,血流绕过肝脏后,患者的糖尿病就痊愈了。斯塔兹对这一现象很着迷,他决定在动物身上研究一下。
 
他把医院附近的一个空车库改造成了实验场地,从医院里「借」了相关仪器设备, 并委派自己的妻子和附近的一位居民来照顾动物。实验狗来自城市流浪狗收容所。他们向分泌胰岛素的胰腺细胞(胰岛 B 细胞)注射化学药物,使狗患上糖尿病,然后对狗做肝脏旁路手术。
 
万万没想到,狗的糖尿病……加重了。
 
斯塔兹感觉,要想彻底验证自己的假设,需要把狗的肝脏完全摘除,于是他设计了一种全肝切除术。当然,结局是狗最多能存活一天,但这成为斯塔兹向肝移植之路进发的第一步。
 
「肝切除术最重要的影响是,我意识到,在原本的肝脏被切除后留下的空间里,可以装上一个新的肝脏(我以为这事很简单),」他之后在自己的回忆录《组装人》里这样写道,「实际上,有了肝切除术,肝移植的一半已经完成了,剩下的一半就是把新的肝脏缝合上去。」
 
这一刻,他沦陷了。

 
交流迸发新灵感,半路出家的肾移植医生
 
在迈阿密待了一段时间后,1958 年,斯塔兹返回了西北大学。
 
他知道自己志在肝脏,但虽然自己有手术天赋,做手术这件事对他来说却是折磨,他更偏爱研究工作。在西北大学培训期间,他在实验室里给狗做过肝移植(没有助手)。所有狗都死了。这个结果比他想象的还要糟糕。
 
在获得了几笔国家经费后,斯塔兹离开了,因为他接触到了几个同样在探索肝移植的研究者。
 
差不多同一时期,布莱根医院的摩尔也把注意力转向了肝脏。他组织了一个团队,在狗身上做了许多次肝移植手术。他的早期尝试也失败了,因为要取出肝脏,需要把腔静脉和门静脉夹住,狗没能挺住。
 
对这个问题,斯塔兹和摩尔提出了同样的解决方案。他们用塑料管把下肢的血液分流到颈静脉,然后流回心脏。用这种方法,当夹住腔静脉时,血液会绕过夹住的静脉,从另一条路进入心脏。
 
这个问题解决后,两个团队都成功在狗身上实现了肝移植,并慢慢改善存活率。尽管所有移植的肝脏在大概一周之后都会被排斥,但这一周里的实验室数据很正常,这说明肝脏在正常运作,而狗的行为也没有问题。

肝移植手术中的托马斯·斯塔兹
(图源:Youtube 视频截图)

摩尔在美国外科学会(ASA)年会上展示了布莱根的实验数据。他在描述肝移植时称之为「开创性的」,—直到斯塔兹站起来讨论摩尔的文章。

斯塔兹是这样回忆的:我们有 18 只狗存活了 4 天以上,其中一只存活了 20.5 天。我认为我们领先于波士顿的团队。
 
大家在这类全国性学术会议上互相分享观点,慢慢地,斯塔兹成了肝移植方面公认的核心人物。而正是在 ASA 的会议上,斯塔兹第一次听说,有一种叫作 6-巯基嘌呤的化学免疫抑制剂正在实验。
 
他明白,化学免疫抑制剂是移植下一步的方向,为了使人体肝移植成为现实,他要先掌握肾移植,然后利用化学免疫抑制继续推进。
 
1961 年 12 月,斯塔兹搬到了丹佛,担任丹佛退役军人事务部医疗中心的外科主任。到任三个月内,他施行了自己的第一例肾移植手术。
 
他很聪明地选择了一对同卵双胞胎:他觉得必须向当地的医生和医疗界证明自己的价值,至少要有一次成功的经历,方便自己以后(20 世纪 60 年代)一头扎进免疫抑制研究的疯狂世界里。
 
斯塔兹像一列货运火车一样飞速前进。
 
斯塔兹认识到,联合使用硫唑嘌呤和高剂量类固醇,效果优于单独使用硫唑嘌呤。庞大的手术量,推动新方案不受约束顺利通过的能力,以及完整记录手术结果的习惯,这些使斯塔兹对移植的发展发挥了重大作用。
 
肾移植成功后,斯塔兹知道,是时候着手临床肝移植了。
 

失败的儿童试验,死亡总是降临

1963 年 3 月 1 日,托马斯·斯塔兹尝试进行首例人体肝移植。接受者是本尼·索利斯,一个不幸患有先天性胆道闭锁的 3 岁男孩。这类患者无法形成胆总管,意味着胆汁不能从肝脏流进肠道中。
 
在那时,被诊断为胆道闭锁基本等同于判了死刑。

斯塔兹见到小本尼时,他只有 3 岁,皮肤发黄,腹部因腹水而肿胀,由于门静脉血无法流过硬化的肝脏,于是形成了腹壁曲张静脉团块。好像这样还不够似的,本尼的肝功障碍太过严重,他的血液里完全没有凝血因子。
 
遇到本尼时,斯塔兹已经在狗身上做过 200 次肝移植了,他用泼尼松和硫唑嘌呤作为免疫抑制剂,取得了不错的短期存活率。

使用同样的免疫抑制剂组合,他还在人身上做了 4 次非同卵双生的肾移植手术,到那时候,这 4 例手术的移植物已经正常工作了至少 4 个月。
 
用斯塔兹的话来说就是:
 
「我们提前做的事情根本无法为这个艰巨的任务做好准备。仅开腹就用了几个小时。由于坏掉的肝脏阻塞了门静脉,我们切开的每寸组织里面的小静脉都承受着高压。
 
雪上加霜,本尼的血液无法凝固。在他的血液里几乎检测不到凝血所需的化学物质和其他因子。我们拼命止血的时候,本尼因失血过多而死了。
 
他们把他从这个曾经满怀希望的洁净之地带到了阴冷脏乱的停尸房,在那里进行的尸检并没有解开这次手术失败的原因。外科医生们在手术室里待了很久,坐在手术台周围的矮凳上,看着地面,不发一言,直到清洁工来打扫。
 
我们要为下一个病例做好准备。」

肝移植手术中
(图源:托马斯·斯塔兹纪录片截图)
 
3 岁的本尼·索利斯的生命终止在了手术台上,但手术中出现的挑战并没有吓退托马斯·斯塔兹。他招募了一位凝血专家加入自己的团队,并提出一条新策略,在手术过程中注入人体凝血因子。
 
斯塔兹在下一次移植手术中应用了这项技术——1963 年 5 月, 他为一名原发性肝癌男性患者进行了肝移植。手术很成功,患者第二天醒来时,肝脏运转正常,漂亮的金色胆汁从手术插入胆管中的管道里汩汩流出。
 
不幸的是,血液在塑料管里形成了血栓,并进入了患者的肺部。手术后第 22 天,这位患者去世了。在这一年,斯塔兹还成功施行 3 例肝移植手术,但这些患者最终都因凝血问题而死亡。
 
 
肝移植技术被禁止,心怀使命矢志不渝
 
1963 年 9 月,摩尔带领他的团队加入了这场「战斗」,他们在布莱根医院完成了团队的首例肝移植手术。接受移植的是一名 58 岁的结肠癌患者,他挺过了手术,但在术后第 11 天因肺炎和肝脏感染而死。
 
1963 年到 1965 年,摩尔和他的团队在两名成人和两名儿童身上完成了 4 例移植手术。这些患者无一存活。
 
不久, 由于医生们自发禁止了肝移植,这项手术的临床实践在全世界停止了。
 
无疑,这些失败让斯塔兹非常失望,但丝毫没有动摇他实现肝移植的信念。他心怀使命,矢志不渝。他知道会有伤心的时候,他知道同行会抱怨、抗议,但这些都不能阻止他。
 
那时,他已经在狗的身上完成了成百上千例肝移植手术,非常清楚对健康的动物施行手术的情况。他也很清楚在人体手术中,需要解决凝血和感染的问题。他开始在实验室转向对这些问题的研究。
 
恢复肝移植手术前 3 个月,他决定只选择儿童患者,因为丹佛的儿科部门支持他的工作,但成年患者的医疗团队并不配合。这不是斯塔兹第一次吃到医疗团队的闭门羹,也不会是最后一次。

将要接受肝移植手术的儿童
(图源:托马斯·斯塔兹纪录片截图)

1968 年 4 月 17 日,斯塔兹公布了肝移植禁令解除后他进行的前 7 例移植手术的数据。其中,4 名患者在 6 个月内死亡,但剩余的 3 名患者还活着。

一名是 16 岁的特里,在手术后存活了一年多,甚至重新回到了高中,直到肿瘤复发。

一名是 2 岁大的胆道闭锁患者兰迪。术后,兰迪出现了慢性排斥反应,他 4 岁半时进行了再次移植,但在手术中死亡。

当时报纸上对于托马斯·斯塔兹肝移植手术的报道:「所有接受肝移植手术的孩子年龄都小于 2 岁。」(图源:Youtube 视频截图)

1969 年,斯塔兹终于取得了长期成功——患有胆道闭锁的孩子金伯利,手术二十二年后仍然健在。
 
斯塔兹直言道:「残酷的结局难以避免。对晚期肝病患者来说, 肝移植是可行但不切实际的治疗方案。」
 
手术的不良结果仍然让他负担沉重:
 
「不论是早期试验的失败,还是之后出现的死亡,都不能说明肝移植会致死。向我们寻求帮助的这些危重症患者,早已被判了死刑。
 
直到现在,我还会收到这些患者的父母或其他家人的来信。手术的反对者们总是说,这些手术剥夺了孩子们死亡的尊严。但他们的父母相信,与疾病斗争对孩子们来说就是一种荣耀。」
 

生命的火花:全新的免疫抑制剂
 
对于移植来说,如果 20 世纪 60 年代是一个前途无量、充满成就和希望的时代,那么 20 世纪 70 年代就像一场黑暗的大屠杀,偶尔出现几丝光亮。
 
在那十年里,虽然也有其他一些团队做过肝移植,但基本都是昙花一现,大多数肝移植手术都是斯塔兹和卡恩的团队完成的,其中又以斯塔兹的团队居多。
 
与世界各地的肾移植医生一样,斯塔兹在移植中使用的是三重药物疗法:硫唑嘌呤、类固醇和近期开发的一种细胞免疫抗体(也就是抗胸腺球蛋白,ATG),但患者还是会因为排斥或更常见的感染而死去。
 
要点燃这场燎原之火,需要一点火花:新的免疫抑制剂。
 
如果说斯塔兹进入肝移植领域,是因为他被肝脏这个器##官以及移植手术的复杂性吸引(还有对个人使命的追求),那么卡恩涉足肝移植就是因为他对免疫的热爱。

当卡恩最终把环孢素引入肾移植中,斯塔兹也找到了突破口,想知道这是否是他们苦苦找寻的火花。
 
他在肾移植中实验了几次环孢素后,很快开始了肝移植。
 
这个任务并不容易。那时候,他快要离开丹佛了,因为领导和同事们已经对斯塔兹和他要做肝移植的疯狂要求失去了信心,他们也不会支持这项花销不菲但注定失败的试验。
 
但斯塔兹还是坚持了下来,并且从 1980 年 3 月开始做肝移植试验。到 1980 年 9 月,他已经完成了 12 例肝移植,其中 11 例存活了一年以上。

接受斯塔兹手术后成功存活的患者 Larry Kramer
(图源:托马斯·斯塔兹纪录片截图)

1981 年,斯塔兹在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine )上发表了自己用环孢素做肝移植的一年期随访结果。那时他已经去匹兹堡了,也终于开始相信肝移植或许不仅仅是实验性疗法。
 
但他在匹兹堡做的头 4 例肝移植,患者在术后 4~22 天都死了。不过紧接着幸运就降临在了斯塔兹和患者身上。接下来的 22 例肝移植手术,有 19 名患者长期存活,之后,存活者的数字不断翻番。
 
1983 年,环孢素终于获得 FDA 批准,移植界将发生天翻地覆的变化。
 
同年,在美国卫生局局长的助推下,肝移植被认定为医疗服务,而不是实验性疗法。最终,保险公司将这一手术纳入覆盖范围。
 

终章
 
如果这是一部电影,现在的镜头应该是,随着片尾字幕的滚动,斯塔兹慢慢走入落日余晖中,功成身退,但他并没有这样做。他想培养出下一代移植外科人,而且他还有很多别的器##官要研究。
 
那时候全世界的移植中心仍寥寥无几,因此斯塔兹所在的医院接收患者的数量猛增,甚至有一年,他移植了 500 多个肝脏。几乎美国所有肝移植中心,往上推一两代都能溯源到斯塔兹。直到现在,移植领域的许多领头人还是斯塔兹的门生。
 
对许多人来说,他是神话一般的存在, 是他们职业生涯中最重要的导师。

图源:托马斯·斯塔兹纪录片截图
 
1991 年,斯塔兹在自己 65 岁的时候收起了手术刀,宣布不再做手术。放下手术刀后,斯塔兹又活了二十五年,那段时间,他每天都在继续工作,研究抑制免疫。
 
曾在「师父」手下训练的土耳其外科医生蒙西·卡拉约格鲁(Münci Kalayoğlu )说:「看着斯塔兹博士……(移植)不像是手术,而是艺术。」


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