诺本专科新特药房推荐：易瑞沙（吉非替尼）
易瑞沙（吉非替尼）的概述
吉非替尼(Gefitinib，商品名：易瑞沙，IressaTM)的分子量低，是一种合成的苯胺喹唑啉[4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-异构亚丙氧基)喹唑啉][8]，选择性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性。
易瑞沙（吉非替尼）是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。吉非替尼的作用机理是广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。
易瑞沙（吉非替尼）是世界上第一个表皮生长因子受体(EGFR)安酪氨酸激酶抑制剂，从目前的临床效果来看，易瑞沙尤其适用于东方人，尤其对东方女性、非吸烟肺癌患者有显著的疗效。易瑞沙的出现改变了肺癌传统化学治疗的方式，口服片剂的新剂型更容易让患者接受，能抑制肿瘤新生血管生成，诱导肿瘤细胞程序凋亡，显著提高肺癌晚期患者生存质量。
阿斯利康2009易瑞沙（吉非替尼）研讨
最早获准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物吉非替尼（易瑞沙）在中国上市已来，已度过了4年的峥嵘岁月。2009年2月28日，阿斯利康制药公司举办的易瑞沙4周年庆典暨靶向治疗高峰会议在广州隆重召开，近400位肺癌领域的专家参会。会议由中华医学会会长钟南山教授致开幕辞，孙燕教授和管忠震教授也通过视频为易瑞沙的4周岁“生日”传递了祝福和期望。在当前靶向治疗时代全面到来之际，多位国内外著名肺癌专家在会上对吉非替尼等靶向药物的应用进行了广泛而深入的讨论。（来源：中国医学论坛报）
研讨的主题有：
1）靶向时代的晚期NSCLC一线治疗。未来个体化治疗将有望为各种不同特征的NSCLC患者确立一线治疗的标准。
2）晚期NSCLC二线治疗：温故知新。生物标志物与吉非替尼二线疗效的关系值得在未来加以探讨。
3）晚期NSCLC维持治疗选择之辨析。部分临床研究已显示EGFR-TKI维持治疗可延长PFS，未来更多前瞻性研究有望提供更丰富的个体化治疗信息。
4）EGFR-TKI的争论与共识。除EGFR基因突变以外，吉非替尼是否还有别的靶点？是否存在能预测一线治疗OS的因素？这些问题还有待在未来进一步深入研究。
5）基于临床特征为二线靶向治疗选择患者。INTEREST研究中，无论EGFR突变状态如何，使用吉非替尼的OS均与化疗相当，因此实际上吉非替尼可为几乎所有二线患者带来不亚于化疗的生存获益。
6）EGFR突变检测：在探索中前行。检测基因突变的标准方法学尚未确立，因此需要不断完善其方法并在前瞻性研究中验证其对TKI临床疗效预测的价值。
易瑞沙（吉非替尼）的临床疗效
易瑞沙（吉非替尼）在晚期非小细胞肺癌亚洲患者中的应用情况（来源：Natco）
肺癌是全球肿瘤的头号杀手，在发展中国家肺癌患者的5年生存率仅为10%-15%。东亚地区（中国、日本、韩国、蒙古）的肺癌发病率男性为42.7/10万，女性为17.7/10万，高于全球平均水平。2002年该地区就有400,000人以上死于肺癌。
吉非替尼（易瑞沙）是第一个口服的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，最先在日本根据IDEAL1的研究结果获得批准（2002年），用于不能手术和复发的NSCLC患者。该研究也是第一次发现日本人和非日本人对吉非替尼的反应率存在差异，分别为27.5%和10.4%（比数比为3.27，P＝0.0023）。2005年Lancel刊登了Thatcher N等人进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期多中心研究ISEL（易瑞沙对肺癌生存评价的研究），再一次证明亚裔患者相对于非亚裔患者可获得明显的生存优势，中位生存期分别为9.5个月和5.5个月 [HR＝0.66｛0.48－0.91｝，P＝0.01]。由此我们可以认为人种的差异可能是造成对吉非替尼产生不同反应的原因。为了让大家进一步了解吉非替尼在亚洲患者中的应用情况，韩国首尔三星医学中心的Keunchil Park和日本千叶东部癌症中心的Koichi Goto对2003年1月至2005年6月发表的中、日、韩和台湾地区NSCLC患者应用吉非替尼的文章进行了综述，发表在2006年第3期的Current Medical Research and Opinion上面。
有效率和生存期
该综述收入了31项关于难治性NSCLC的报道（可评估患者数≥25），其中16项来自日本，7项来自中国，6项来自韩国，2项来自台湾地区，共涉及2,000多例患者。在这些研究中，客观有效率在15%到55%之间，29项有客观有效率的报道中19项在25%或以上；疾病控制率在32%到92%之间，其中15/24达到了60%以上。大多数研究的中位生存期为2.5－13.8个月，其中15/18达到6个月以上；中位至疾病进展时间（TTP）为1.0－6.7个月，其中9/15达到3个月以上（见图1）。吉非替尼的安全性较好，皮疹、瘙痒、腹泻等常见副反应多为Ⅰ－Ⅱ级。肺间质病的发生率因各国诊断标准的不同而难以明确确切的发病率，就报道的数据而言，发生率较低，而且主要与已经存在的肺纤维化、PS较差、既往胸部放疗有关。下面将主要介绍一下中国应用吉非替尼的情况。
中国应用吉非替尼治疗难治性NSCLC的经验
吉非替尼250mg/d 治疗晚期NSCLC的有效性已经在中国的4个研究中得到了证实。其中最大的是由中山大学肿瘤防治中心的管忠震等人进行的一项开放性Ⅱ研究。该研究对来自广州、北京、上海等地5个临床药理基地的159例患者进行了至少一次吉非替尼治疗。这些患者均为经组织病理学或细胞学证实为局部晚期或转移性NSCLC、既往化疗失败的患者。每位患者接受吉非替尼250mg每日1次口服，直至出现任何疾病进展的客观证据，或发生不可耐受的不良事件。研究结果显示，经吉非替尼治疗的患者客观有效率为27.0%，疾病控制率为54.1%。随访3个月后，中位无进展生存期97天。中位总生存期为10.0个月。1年生存率为44%。不良反应主要为皮疹和皮肤瘙痒(Chin J Cancer 2005;24:980-4)。另外3项Ⅱ期研究也得到了相似的结果 (见表1)
此外，来自中国扩大供药计划(Expanded Access Programme,EAP)的资料显示晚期NSCLC患者应用吉非替尼治疗的客观有效率35.5%，疾病控制率58.1%，中位无进展生存期和总生存期分别为5.5个月和11.5个月。同时，该研究还进行了生活质量的问卷调查。在完成问卷的患者中有25%出现一般症状(疲劳和食欲下降，P≤0.01)以及疾病相关症状(呼吸困难，咳嗽和胸、手臂、肩部及其他部位的疼痛，P≤0.04)的明显改善。而且，疲劳、食欲下降、呼吸困难和咳嗽这些症状在肿瘤有反应的患者中改善更为明显(P<0.05)。
易瑞沙的效果
据了解，易瑞沙于2003年上市，能显著减小肿瘤体积。由于是第一种能有效治疗晚期肺癌的药物，当时美国食品和药品管理局（FDA）在只完成了初期临床试验的情况下就发出了许可证。易瑞沙先后在日本和美国获批上市，这两个国家均是目前世界上对药物审批最严厉的国家，目前易瑞沙已在超过30个国家和地区上市。
中山大学附属肿瘤医院是易瑞沙在国内临床试验的“组长单位”，意即全面负责易瑞沙在华试验的研究工作，首席专家管钟震教授认为，国内的研究数据表明易瑞沙在治疗晚期肺癌方面的确有独特优势，“很值得医生和病人期待”！
作为易瑞沙中国临床研究的负责人，中山大学肿瘤中心教授、国家抗肿瘤药物临床研究中心主任管忠震介绍说，阿斯利康方面获知了试验结果后，在第一时间就向他们作了通告。“实际上在ISEL试验之前，阿斯利康已在全球范围内做过多次有关易瑞沙的临床试验。而在中国由我们负责的临床试验，判定该药是否对化疗失败的晚期肺癌病人有效的依据主要有两点：一个是肿瘤病灶面积是否缩小50％以上，另一个是用药后症状是否有所改善。”
管忠震介绍说：“在中国所做的临床试验有100多个病例，结果显示有效率为27.0％，这与日本27.5％的总有效率非常接近。我们的材料也间接地证明了ISEL试验的结果，其中总受试人群中位生存时间超过了11个月（即50％以上的患者服药后生存时间超过11个月）。这个数据说明该药物具有延长寿命的作用，因为根据我们的经验，在肺癌晚期采取对症治疗方式的病人一般生存时间都达不到11个月。
易瑞沙（吉非替尼）其他关注
易瑞沙有耐药性后，如何选择用药？
大家都知道易瑞沙有抗药性，服用一段时间后，如果出现抗药性，应该怎么处理（此时的易瑞沙对病情无效）？停止使用一段时间，再重新吃回，会有效吗？对易瑞沙产生抗药后停一段时间再用仍旧无效！希望能找到一条易瑞沙耐药之后可行的方案，这是我之前整理出来的发布在我博客《肺癌日记》里的，你可以参考一下，希望能对你有借鉴。
1、耐药之后选择之前没有用过的化疗药物做化疗，这对于一些吃易瑞沙之前化疗方案不标准或者没有做化疗的病友可以考虑，但毕竟化疗对身体损伤太大，病人到了耐药阶段也承受不了太大的损伤，所以在化疗药物的选择上要尽量用副作用相对比较小的药物；
2、它塞瓦（TARCEVA）联合阿瓦斯汀（AVASTIN），或联合其它化疗药物。这是论坛里病友讨论比较多的，但是TARCEVA与易瑞沙一样是单一靶点作用于表皮生长因子（EGF）的药理，易瑞沙耐药了，TARCEVA有效的可能性也比较小，而且一个月两万元的价格足以让人却步；
3、力比泰（ALIMTA）联合泰索帝或者其它化疗药物，如果能有效控制病情了，可重新用回易瑞沙，可能易瑞沙仍然会有效，但根据我的观察，一线或者二线直接用力比泰的效果是比较好的，耐药后用力比泰印象中没有有效的，但作为耐药后有限的选择之一，是一个需要关注的方案；
4、当下讨论比较多的恩度，单用或者联合用药，这个药在病友间争议比较大，我的了解不是很全面，有不少医生会建议在耐药后使用恩度，但据一些使用过的病友反应，副作用比较大而且预后一般。最近群内又有病友反映恩度对于心脏的副作用非常大，大家一定要慎重；
5、就是我在博客中提到的易瑞沙二代Zactima(ZD6474)，它不仅作用于表皮生长因子同时作用于血管表皮因子的双通道抑制剂，虽然至今没有上市，但已经处于Ⅱ期临床试验阶段，值得去期待。目前国内只有在个别医院进行试验组，国内买不到，但已有病友在美国购买到；
6、索拉非尼（多吉美）sorafenib——该药是治疗肾癌的药物，但用于非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验已经在2006年展开，我想之所以医生会推荐它在易瑞沙耐药之后使用，可能是因为该药是多靶点的靶向药物，和ZD6474一样是作用于表皮生长因子EGF和血管表皮生长因子VEGF的，这是优于易瑞沙的；
7、C－225，这段时间在与病友讨论易瑞沙耐药方案时几次听病友提及这个药，C－225也就是Erbitux（艾比特思；cetuximab），大致了解一下这个药适用于结肠癌和肺癌，资料里说该药是作用于表皮生长因子EGF，而达到减少血管表皮生长因子VEGF的生长，这一点与易瑞沙二代ZD6474（Zactima）的药理有相似之处，不知道是不是因为这个原因，而使它被医生作为易瑞沙耐药后的推荐。
认为它赛瓦与易瑞沙作用机理相似，如果对易瑞沙产生耐药再改用它赛瓦的效用也不大的观点是不正确的！
第一，虽然易瑞沙和它赛瓦都属表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂但在抑制路径上是有区别的，否则就是一种药而不是两种药了！第二，在使用过程中还没有发现它赛瓦同易瑞沙存在交叉耐药的证据！使用其它方法逆转易瑞沙耐药的问题比较复杂，这里不做讨论！
易瑞沙（吉非替尼）慈善赠药常见问题解答
来源：阿斯利康官方
问：申请易瑞沙慈善赠药需要什么条件？
一般来说入选需满足以下两条基本条件：一是患者需经过六个月的易瑞沙治疗并仍然继续从中获益；二是患者需由当地政府机构证明其已无法继续承担易瑞沙的治疗。这些标准是为了使这批药品尽可能用于帮助到那些最需要帮助的患者。
问：本项目是否有名额、比例和时间的限制？
本项目在实施过程中没有任何名额、比例和时间的限制，即凡是符合项目规定条件的申请者都给予救助。如果本项目要停止，将会在项目终止前6个月提前通知项目注册医生、发药点，并在大众传媒上公布。
问：为什么只有做过化疗的患者才能申请？
易瑞沙是进口药品。国家有关部门批准进口的使用范围为非小细胞肺癌的二线用药，所谓二线用药就是癌症晚期经过化疗后使用的药品。所以本项目依据相关规定，必须是经过化疗的患者才有资格申请赠药。
问：为什么必须服用6个月（包括6个月）以上的患者才能申请？
该项目是为了帮助那些最需要帮助的患者，但首要条件是患者必须从易瑞沙的长期治疗中获益。在六个月的治疗后医生和患者就可以清楚地知道患者是否满足这个条件。
问：接受项目援助的经济标准是什么？
本项目援助对象的经济标准是一般工薪阶层以及低收入家庭。
问：申请审批需要多长时间？
一般来说，申请审批的时间在1个月左右，这主要是因为申请材料很多，项目办公室只能按时间顺序办理。为了确保符合条件的患者尽快得到赠药，我们规定，在接到患者申请之日后10个工作日内必须进行审结，也就是说如果申请材料齐全并符合项目各项要求，审批时间不会超过10个工作日即2周，加上材料邮寄时间一般在3周左右。但是，实际上绝大部分患者申请材料不齐全或不按要求填写申请表格，需要通知患者充实材料、更正或补填表格，大大增加审批工作量，延长了审批时间。尽管我们全力办理，大部分患者审批时间都在1个多月。为此，项目办公室恳切希望，申请患者一定要按照要求如实填写表格、提供材料，才能有效缩短审批时间。
问：能在药店直接买药吗？
易瑞沙是处方药，且有一定的副作用，所以本项目建议患者最好在正规的大型医院购药，在医生的全程监控下安全服药。如果患者药房购药，一定要注意所购药品为正规渠道药品，同时必须开具有患者本人姓名、药品名称及购药日期的发票。
问：是所有住院病历都要提供复印件吗？
申请患者只需要提供反映病程和与服用易瑞沙相关的病历复印件即可。注意，化验单、CT片、X光片均不需要提供。
问：为什么有些患者需要提供购药清单？
一些患者的服药票据仅显示“西药费”，无法判断是否为易瑞沙药品，故需要提供购药清单。
问：接到入组通知后为何需要接到当地发药点的通知后才能领药？
发药点必须接收到项目办的发药通知才可为患者发放赠药，患者接到项目办的领药通知可能会和发药点接收到项目办发药通知有时间上的误差，因此等候发药点的通知后前往领药，将能避免患者的徒劳奔波。
问：入组患者为什么每2个月必须做一次随访？
为了保证项目注册医生及时掌握入组患者的病情，确保患者病情依然持续受益于易瑞沙药品，所以必须每两个月进行一次随访。
问：每两个月做一次随访时，都必须做CT吗？
随访时所做的医学检查项目，完全由注册医生根据每个患者的具体病情决定，项目办没有规定任何统一的检查项目。
问：项目办公室的具体地点为何不公布？
为了保证项目办的工作秩序，杜绝腐败行为，本项目规定项目办工作人员不得与申请人直接接触。所以，项目办公室的地点不公布，并且，工作人员姓名也不允许透露。