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熊去氧胆酸-优思弗在肝移植中的作用

来源:健康网日期:2010-4-10
  核心提示:熊去氧胆酸-优思弗在移植中的作用。动物实验结果显示,优思弗可减轻疏水性胆汁酸对缺血状态下胆管上皮细胞的损伤,降低移植早期患者血清谷丙转氨酶水平,对移植肝功能有明显的保护作用。但有无辅助预防肝移植后急性细胞性排斥(ACR)的效果仍有争议。

熊去氧胆酸(优思弗)可促进内源性胆汁酸的分泌,减少重吸收;拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用,保护细胞膜;溶解胆固醇性结石;并具有免疫调节作用,可有效治疗原发性胆汁性硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎等多种胆汁淤积性肝病。临床发现,优思弗在肝移植中具有奇特的作用,对移植肝功能有明显的保护作用。
研究显示,优思弗可减轻供肝低温保存时肝内残存的疏水性胆汁酸对肝细胞和胆管上皮细胞的损伤。对猪肝原位低温灌注的研究发现,胆管上皮细胞损伤程度与灌注时胆汁内疏水性胆汁酸盐浓度直接相关,胆管逆行冲洗无法缓解该损伤,而在灌注液中添加熊去氧胆酸-优思弗后,胆管上皮细胞损伤明显减轻。可见优思弗可减轻疏水性胆汁酸对缺血状态下胆管上皮细胞的损伤。这一观点在大鼠肝移植中亦得到支持:优思弗组胆汁流量明显高于对照组,移植后血清ALT水平和肝细胞凋亡指数则明显低于对照组。soderdahl等的肝移植临床研究(33例)也发现优思弗对移植早期患者血清谷丙转氨酶水平有影响,优思弗组术后第4、5天谷丙转氨酶水平明显低于对照组。
迄今对熊去氧胆酸有无辅助预防肝移植后急性细胞性排斥(ACR)的效果仍有争议。早期的临床研究虽认为熊去氧胆酸可降低急性细胞性排斥发生率,因未设立对照组而可信度不高。Pageaux等50例肝移植患者的随机对照研究得出否定结论,2个月的观察期中优思弗组(600mg/d)与对照组间ACR发生率和严重程度差异无统计学意义。
Barnes等以一组环孢素A为基础用药的肝移植患者为对象进行了熊去氧胆酸[10—15mg/(kg·d)]的随机对照双盲研究。结果用药3个月中熊去氧胆酸组(n=28)与对照组(n=24)未发生ACR比例及单次ACR发生率相似,但熊去氧胆酸组无再次ACR病例,明显低于对照组(0与25%)。在平均18个月的随访中,熊去氧胆酸再次ACR发生率亦明显低于对照组(3.6%与25%)。由于两组环孢素A血清谷值浓度相似,Bames等认为熊去氧胆酸辅助环孢素A治疗可降低多次ACR发生率。对于之前多个相互矛盾的研究结果,Barnes等认为是熊去氧胆酸剂量差异所致:在1000mg/d的剂量下能够显示出抗ACR效果,而低于该剂量则可能无效。
但Fleckenstein等的肝移植患者前瞻性随机双盲研究发现,在三联免疫抑制治疗方案基础上辅以熊去氧胆酸[15mg/(kg·d)]后,熊去氧胆酸组(n=14)与对照组(n=16)术后6个月ACR总次数、ACR复发率及患者1年生存率差异无统计学意义,认为在标准三联免疫抑制方案下辅用熊去氧胆酸对ACR发生率无影响。上述研究中熊去氧胆酸均于移植后服用,且研究中未细化原发性肝病。
Heathcote等则分析因PBC肝移植病例发现术前接受熊去氧胆酸治疗者(n=37)与未治疗者(n=53)术后1个月、1年生存率无显著性差异,术后感染发生率亦相似,但熊去氧胆酸组ACR发生率明显低于对照组,因此认为术前使用熊去氧胆酸可降低PBC患者肝移植后ACR发生率。As-sy等研究了完全撤除免疫抑制药物的肝移植患者使用优思弗是否可预防ACR的发生(26例),结果优思弗A组ACR发生率低于对照组(43%与75%),但研究者未对比两组ACR严重程度。目前在无大样本长期随访研究的情况下,熊去氧胆酸辅助预防ACR的效果仍难确认。
总之,熊去氧胆酸-优思弗治疗胆汁淤积性肝病的机制多方面,主要拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性。肝移植术后应用熊去氧胆酸也取得了一定临床效果,但在辅助预防急性细胞性排斥方面各研究结论并不一致,有待更大样本研究全面评估。


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