雷易得（恩替卡韦分散片）

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【雷易得药物名称】

通用名称：恩替卡韦分散片
英文名称：Entecavir Dispersible Tablets
汉语拼音：Entikawei FensanPian

【雷易得成份】
本品主要成份为恩替卡韦，化学名称为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物
分子式：C12H15N5O3·H2O
分子量：295.3

【雷易得性状】
本品为白色或类白色片。

【雷易得适应症】
本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

【雷易得规格】
0.5 mg（以C12H15N5O3计）

【雷易得用法用量】
患者应在有经验的医生指导下服用本品。
推荐剂量：
成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5 mg（一片）。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1 mg（两片）。
本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。本品可以吞服或加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服。
肾功能不全
在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学，特殊人群）。肌酐清除率<50mL/分钟的患者[包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析（CAPD）治疗的患者]应调整用药剂量。见表1。
表1： 肾功能不全患者恩替卡韦推荐用药间隔调整
肌酐清除率（mL/min） 通常剂量（0.5 mg） 拉米夫定治疗失效（1 mg）
≥50 每日一次，每次0.5 mg 每日一次，每次1 mg
30到<50 每48小时一次，每次0.5 mg 每48小时一次，每次1 mg
10到<30 每72小时一次，每次0.5 mg 每72小时一次，每次1 mg
<10血液透析*或CAPD 每5~7日一次，每次0.5 mg 每5~7日一次，每次1 mg
*接受血液透析的患者，请在血液透析后用药。
肝功能不全
肝功能不全患者无需调整用药剂量。
治疗期
关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

【雷易得不良反应】
对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。
在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1％的恩替卡韦治疗的患者和4％拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。
国外临床不良事件
表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。
表2：四项为期两年的恩替卡韦临床研究中，中到重度（2至4级）的临床不良事件a
核苷类药物初治患者b 拉米夫定治疗失效患者c
恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定
0.5mg 100mg 1.0mg 100mg
n=679 n=668 n=183 n=190
肠胃
腹泻 ＜１％　　　0　　　　 １％　　　　 0
消化不良 ＜１％　　　＜１％　　　 １％　　　　 0
恶心　　 ＜１％　　　＜１％　　　 ＜１％　　　 2％
呕吐　　 ＜１％　　　＜１％　　　 ＜１％　　　　0
全身
疲劳　　　１％　 1％ 3％ 3％
身体系统
头痛 2％ 2％ 4％ 4％
头晕 ＜１％ ＜１％ 0 1％
嗜睡 ＜１％ ＜１％ 0 0
精神病学
失眠 ＜１％ ＜１％ 0 ＜１％
a 包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的Ⅱ期研究，该研究是在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行。这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。
国外实验室检测指标异常
表3 列出四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。
表3： 四项恩替卡韦临床试验中，2年治疗期间危急实验室检查异常a
核苷类药物初治患者b 拉米夫定治疗失效患者c
恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定
0.5mg 100mg 1.0mg 100mg
n=679 n=668 n=183 n=190
任意3~4级的
实验室检查异常d 35％ 36％ 37％ 45％
ALT>10xULN
且>2×基线值 2％ 4％ 2％ 11％
ALT>5.0×ULN 11％ 16％ 12％ 24％
AST>5.0×ULN 5％ 8％ 5％ 17％
白蛋白<2.5 g/dl <1％ <1％ 0 2％
总胆红素>2.5×ULN 2％ 2％ 3％ 2％
淀粉酶≥2.1×ULN 2％ 2％ 3％ 3％
脂酶≥2.1×ULN 7％ 6％ 7％ 7％
肌酐>3.0×ULN 0 0 0 0
确认肌酐
增高≥0.5 mg/dl 1％ 1％ 2％ 1％
高血糖症，空腹血糖
〉250 mg/ dl 2％ 1％ 3％ 1％
糖尿e 4％ 3％ 4％ 6％
血尿f 9％ 10％ 9％ 6％
血小板<50,000/mm3 <1％ <1％ <1％ <1％
a 治疗期间，除白蛋白（<2.5 g/dl），肌酐增高≥0.5 mg/dl，ALT>10×ULN和＞2倍基线水平以外所有指标较基线值变差达3级或4级。
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的Ⅱ期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行。这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0 mg），或继续每日一次服用100 mg拉米夫定，持续52周。
d 包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规。
e 3级=3 大量、≥500mg/dL；4级=4 ，显著、严重。
f 3级=3 大量；4级=≥4 ，显著、严重、多量。
在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高达10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。
停止治疗后的肝炎加剧（见[警告]）
肝炎急性加剧或ALT复燃的定义为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。所有停止治疗（无论何种原因）的患者中，出现了ALT复燃的患者例数均记录在表4中。这些研究中，如果在第52周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦，则停药后发生ALT复燃的概率可能更高。
表4：在AI463022、AI463027和AI463026研究中，核苷类药物初治患者在停药后随访期发生的肝炎恶化
ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍参考值a的患者
恩替卡韦 拉米夫定
核苷类药物初治
HBeAg阳性 4/174（2％） 13/147（9％）
HBeAg阴性 24/302（8％） 30/270（11％）
拉米夫定失效 6/52（12％） 0/16
a 参考值是指基线或停药时最后一次检测值中的最小值。停药后恶化的中位时间对于恩替卡韦治疗的患者为23周，而对于拉米夫定治疗的患者为10周。
AI463038双盲研究中观察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韦1 mg（N=51）或安慰剂（N=17）治疗24周，两组的安全性相似，并且与未合并感染HIV患者中观察到的安全性相似（见[警告]3：合并感染HIV）。
在中国进行的临床试验中，最常见的不良事件有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

【雷易得禁忌】
对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

【雷易得警告】
1. 停止治疗后的肝炎加剧
当慢性乙肝患者停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，有报道出现乙肝严重急性加剧。对那些停止抗乙肝治疗患者的肝功能情况，应从临床和实验室检查等方面严密监测并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。
2. 核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。
3.合并感染HIV
尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦。有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙肝合并HIV感染且未经抗HIV治疗的患者，有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药（见[药理毒理]微生物学 抗病毒活性，抗HIV病毒活性）。因此，不建议HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者使用恩替卡韦。开始恩替卡韦治疗前，应该检测所有患者的HIV抗体。尚未进行恩替卡韦治疗HIV感染的研究，因此不推荐该用途。

【雷易得注意事项】
肾功能不全的患者
肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见[用法用量]）。
肝移植受体患者
恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能（见[药代动力学]）。
患者须知
患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。
患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗体的检测。应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会（见[警告]3.合并感染HIV）。
使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。

【雷易得孕妇及哺乳期妇女用药】
恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险-利益作出充分的权衡后，方可使用本品。
目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

【雷易得儿童用药】
16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。

【雷易得老年用药】
由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

【雷易得药物过量】

目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20 mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。
单次给药1 mg恩替卡韦后，4个小时的血液透析可清除约13％的恩替卡韦。

【雷易得贮藏】

密封，在25℃以下干燥处保存。

【雷易得包装】
双铝包装，7片/板×1板/盒；7片/板×2板/盒；14片/板×1板/盒；14片/板×2板/盒。

【雷易得有效期】
18个月

【雷易得执行标准】
YBH05032010

【雷易得批准文号】
国药准字H20100129

【雷易得生产企业】
苏州东瑞制药有限公司