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斯沃(利奈唑胺葡萄糖注射液)

   药品提示:斯沃(利奈唑胺葡萄糖注射液)用于:治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染:
院内获得性肺炎:由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎。
等以下关于斯沃(利奈唑胺葡萄糖注射液)的作用机理、疗效、药理作用、适应症、用法用量、不良反应、副作用、效果、禁忌症、注意事项及其价格等信息由诺本专科新特药房专业药师为您介绍,药师同时提醒您:为了您的健康,请正确选药,合理用药。 【咨询药师】

【斯沃药物名称】
通用名称: 利奈唑胺葡萄糖注射液
英文名称: Linezolid Injection
商品名称: 斯沃/ Zyvox
汉语拼音:Linaizuoan Putaotang Zhusheye

【斯沃成份】
本品主要成份为利奈唑胺。
化学名称:(S)-N[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺。
分子式:C16H20FN3O4
分子量:337.35
辅料为枸櫞酸钠、枸櫞酸、葡萄糖和水。钠离子含量为0.38mg/ml(相当于300ml输液袋中含5mEq)。

【斯沃性状】
本品为无色至淡褐色的澄明液体。

【斯沃适应症】
本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染:
院内获得性肺炎:由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎。
社区获得性肺炎, 由肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎, 包括伴发的菌血症, 或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株) 引起的社区获得性肺炎。
复杂性皮肤皮肤软组织感染,包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染, 由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)、 化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。
非复杂性皮肤和皮肤软组织感染, 由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)或化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。
万古霉素耐药的屎肠球菌感染,包括伴发的菌血症。
为减少细菌耐药的发生, 确保利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效,利奈唑胺应仅用于治疗已确诊或高度怀疑敏感菌所致感染。 如可获得细菌培养和药物敏感性结果,应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些数据,当地的流行病学资料和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择。
在对照临床研究中,对于应用利奈唑胺制剂超过 28 天的安全性和有效性尚未进行评价。
利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染,立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要(见警告)。

【斯沃规格】
300ml:利奈唑胺600 mg与葡萄糖13.7g

【斯沃用法用量】
本品治疗感染的推荐剂量见表1。
MRSA感染的成年患者应采用利奈唑胺600mg每12小时一次进行治疗。
在有限的临床经验中,6例儿童患者中的5例(83%),利奈唑胺对其感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度为4μg/ml,经利奈唑胺治疗后临床痊愈。然而,与成人相比,儿童患者的利奈唑胺清除率和全身药物暴露量(AUC)的变化范围更宽。当儿童患者的临床疗效未达到最佳时,尤其是对于利奈唑胺最低抑菌浓度为4μg/ml的病原体,在做疗效评估时应考虑其较低的全身暴露药量、感染部位及其严重程度以及其基础疾病(见[药代动力学]-特殊人群、儿童和[儿童用药])。
在对照临床研究中,研究方案所设定的治疗所有感染的疗程均为7至28天。总的疗程由治疗医生根据感染部位和严重程度及病人对治疗的反应而制定。
当从静脉给药转换成口服给药时无需调整剂量。对起始治疗时应用利奈唑胺注射液的患者,医生可根据临床状况,予以利奈唑胺片剂或口服混悬液继续治疗。
静脉给药
利奈唑胺静脉注射剂为单次使用的即用型输液袋。静脉给药时,应在使用前目测微粒物质。用力挤压输液袋以检查细微的渗漏。鉴于无菌状况可能受损害,若发现有渗漏应丢弃溶液。
利奈唑胺静脉注射剂应在30至120分钟内静脉输注完毕。不能将此静脉输液袋串联在其它静脉给药通路中。不可在此溶液中加入其它药物。如果利奈唑胺静脉注射需与其它药物合并应用,应根据每种药物的推荐剂量和给药途径分别应用。
尤其应注意,利奈唑胺静脉注射剂与下列药物通过Y型接口联合给药时,可导致物理性质不配伍。这些药物包括:二性霉素B、盐酸氯丙嗪、安定、喷他脒异硫代硫酸盐、红霉素乳糖酸脂、苯妥英钠和甲氯苄啶-磺胺甲基异噁唑。此外,利奈唑胺静脉注射液与头孢曲松钠合用可致二者的化学性质不配伍。
如果同一静脉通路用于几个药物依次给药,在应用利奈唑胺静脉注射液前及使用后,应使用与利奈唑胺静脉注射剂和其它药物可配伍的溶液进行冲洗(见可配伍静脉注射液)。
可配伍的静脉注射液
5%葡萄糖注射液,USP
0.9%氯化钠注射液,USP
乳酸林格氏液,USP
在使用时方可拆除输液袋的外包装袋。在室温下贮藏,避免冷冻。利奈唑胺静脉注射液可呈黄色且随着时间延长可加深但对药物含量没有不良影响。

【斯沃不良反应】
因为开展临床试验的条件各不相同,在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物在临床试验中的不良反应率直接比较,并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
成年患者
在疗程最长达28天的7个III期阳性药物对照临床研究中,入选了2046例患者以评价利奈唑胺的安全性。
在治疗非复杂性皮肤和皮肤软组织感染(uSSSI)的患者中,25.4%的使用利奈唑胺的患者和19.6%的使用对照药物的患者至少出现一起与药物相关的不良事件。对于所有其它适应症,20.4%的使用利奈唑胺的患者和14.3%的使用对照药物的患者至少出现一起与药物相关的不良事件。
在这些研究中,按不良事件的严重程度统计,85%的利奈唑胺不良事件为轻至中度。表2为发生率超过2%的不良事件。利奈唑胺最常见的不良事件为腹泻(不同研究中发生率为2.8%至11.0%),头痛(不同研究中发生率为0.5%至11.3%)和恶心(不同研究中发生率为3.4%至9.6%)。
其它在II期和III期研究中报告的不良事件包括:口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、高血压、消化不良、局部腹痛,瘙痒、舌褪色。
表3为不同剂量利奈唑胺的阳性药物对照临床研究中,成年患者中随治疗出现的发生率大于1%的具有任何因果关系的不良事件。
在治疗uSSSI的患者中,3.5%的使用利奈唑胺的患者和2.4%的使用对照药物的患者因与药物相关的不良事件而停止治疗。对于所有其它适应症,2.1%的使用利奈唑胺的患者和1.7%的使用对照药物的患者因与药物相关的不良事件而停止治疗。最常见的、与药物相关并因此而停止治疗的不良事件为恶心、头痛、腹泻和呕吐。
下表列出了频率基于临床研究中的全因数据的药物不良反应。这些研究共招募2000名成年患者,给予推荐剂量的利奈唑胺长达28天。报道最多的为腹泻(8.4%)、头痛(6.5%)、恶心(6.3%)和呕吐(4.0%)。
导致治疗停止的最常见药物相关不良事件有头痛、腹泻、恶心和呕吐。约3%的患者因出现药物相关不良事件而停止治疗。
上市后报告的其他不良反应在下表中的频率类别为“未知”,因为无法根据现有数据估计实际的频率。
使用利奈唑胺治疗期间观察到并报告了以下不良反应,这些反应按以下频率分类:极为常见(≥1/10)、常见(≥1/100至<1/10)、少见(≥1/1000至<1/100)、罕见(≥1/10000至<1/1000)、非常罕见(<1/10000)、未知(无法根据现有数据估计)。
以下为利奈唑胺的罕见严重不良反应:局部腹痛、短暂性脑缺血发作和高血压。
在给予利奈唑胺长达28天的对照临床试验中,2%的患者报告了贫血。患有危及生命的感染和潜在合并疾病的患者在同情性使用项目中接受利奈唑胺,≤28天时出现贫血的患者百分比为2.5%(33/1326),相比之下治疗>28天时出现贫血的患者百分比为12.3%(53/430)。就报告药物相关严重贫血并需要输血的比例而言,在治疗≤28天的患者中为9%(3/33),在治疗>28天的患者中为15%(8/53)。
儿童患者
基于500名左右儿童患者(从出生至17岁)的临床研究的安全性数据未表明利奈唑胺对儿童患者的安全特性不同于成人患者。
在215例出生至11岁和248例5至17岁(其中146例为5至11岁,102例为12至17 岁)的儿童患者中评价了利奈唑胺的安全性。患者入选至两个III期阳性药物对照的临床研究中,最长用药28天。研究中,按不良事件发生的严重程度,利奈唑胺组报告的不良事件中归为轻至中度的分别为83%和99%。
对革兰阳性菌感染的住院儿童患者进行的研究中(患者年龄为刚出生至11岁),患者按2: 1随机地分入两组(利奈唑胺比万古霉素),利奈唑胺组与万古霉素组的死亡率分别为6.0%(13/215)和3.0%(3/101)。鉴于这些患者均有严重的基础疾病,因此不能建立因果关系。表4为研究中,利奈唑胺组儿童患者发生率至少为2%的不良事件。
在治疗uSSSI的儿童患者中,19.2%的使用利奈唑胺的患者和14.1%的使用对照药物的患者至少出现一起与药物相关的不良事件。对于所有其它适应症,18.8%的使用利奈唑胺的患者和34.3%的使用对照药物的患者至少出现一起与药物相关的不良事件。
表5为III期阳性药物对照的临床研究中,任一治疗组的儿童患者中随治疗出现具有任何因果关系且发生率超过1%(并多于1例患者)的不良事件
治疗uSSSI的儿童患者中,1.6%的使用利奈唑胺的患者和2.4%的使用对照药物的患者因与药物相关的不良事件而停止治疗。对于所有其它适应症,0.9%的使用利奈唑胺的患者和6.1%的使用对照药物的患者因与药物相关的不良事件而停止治疗。
实验室检查的改变
当剂量最高达到600mg每12小时一次、最长达28天时,利奈唑胺与血小板减少相关。在III期阳性药物对照的临床研究中,成人出现明显血小板减少(定义为低于正常值或基础值的75%)的患者百分比,利奈唑胺组为2.4%(发生率的范围为0.3-10.0%),对照组为1.5%
(发生率的范围为0.4%-7.0%)。在一项刚出生至11岁的住院儿童患者的研究中,出现明显血小板减少(定义为低于正常值或基础值75%)的患者百分比,利奈唑胺组为12.9%,万古霉素组为13.4%。在另一项5岁至17岁的门诊儿童患者的研究中,出现明显血小板减少(定义为低于正常值或基础值75%)的患者百分比,利奈唑胺组为0%,头孢羟氨苄组为0.4%。
利奈唑胺相关的血小板减少表现为与疗程相关(通常疗程均超过2周)。大多数患者的血小板计数在随访阶段恢复至正常/基础水平。在III期临床研究中,血小板减少患者未见临床相关的不良事件。出血事件仅见于利奈唑胺同情性应用项目中的血小板减少患者;不能确定利奈唑胺在这些不良事件中的作用(见警告)。
其它实验室检查结果的变化显示,无论是否与药物相关,利奈唑胺与对照药之间均无明显差别。这些改变一般无显著的临床意义,未导致停药,并且是可逆的。成年和儿童患者出现至少一次明显血常规、血生化异常的患者百分比见表6、7、8和表9。
上市后的经验
骨髓抑制(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少)(参见警告);
铁粒幼细胞性贫血。
周围神经病和视神经病变,有时进展至视觉丧失。
乳酸性酸中毒。(见[注意事项],一般注意事项)。虽然上述报道主要出现在应用利奈唑胺超过推荐的最长应用时间(28天)的患者中,但在用药时间较短的患者中也有报道。
利奈唑胺合用5-羟色胺类药物,包括抗抑郁药物如:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的患者中,有5-羟色胺综合征的报告(见[注意事项],一般注意事项)。
惊厥(见[注意事项],一般注意事项)。
过敏性反应、血管性水肿和皮肤水疱,包括重度皮肤不良反应(SCAR),例如中毒性表皮坏死溶解和史蒂文斯-约翰逊综合征。
曾有使用利奈唑胺后出现牙齿和舌褪色的报道。在已知结果的病例中,牙齿褪色可以通过专业牙科清洁(手工除垢)来清除。
低血糖包括症状发作(见警告)。
这些不良事件可能由于其严重性、报告的频度、与利奈唑胺可能的相关性,或同时伴有以上多种因素而被列出。由于上述事件为自发性报告,无法知晓其来源于多大样本的患者人群,故不能对其发生率进行估计,也不能准确地判定其与用药的因果关系。

【斯沃禁忌】
本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。
单胺氧化酶抑制剂
正在使用任何能抑制单胺氧化酶A或B的药物(如:苯乙肼、异卡波肼)的患者,或两周内曾经使用过这类药物的患者不应使用利奈唑胺。
引起血压升高的潜在相互作用
除非能够对于患者可能出现的血压升高进行监测,否则利奈唑胺不应用于存在以下潜在临床状况或同时使用以下类型药物的患者:
高血压未控制的患者、嗜铬细胞瘤、类癌、甲状腺机能亢进、双相抑郁、分裂情感性精神障碍或处于急性意识模糊状态的患者
使用以下任何药物的患者:5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、5-羟色胺5-HT1受体激动剂(曲普坦类)、直接或间接拟交感神经药物(包括肾上腺素支气管扩张药、伪麻黄碱和去甲麻黄碱)、血管加压药物(如:肾上腺素、去甲肾上腺素),多巴胺类药物(如:多巴胺、多巴酚丁胺)、哌替啶或丁螺环酮(见[注意事项]、[药物相互作用])。动物数据表明,利奈唑胺及其代谢产物可进入乳汁,因此使用本品治疗之前和期间应停止哺乳(见[孕妇及哺乳期妇女用药])
与5-羟色胺类药物潜在的相互作用
除非密切观察患者5-羟色胺综合征的体征和/或症状,否则利奈唑胺不应用于类癌综合征的患者和/或使用任何以下药物的患者:5-羟色胺再摄取抑制剂,三环类抗抑郁药,5-羟色胺5-HT1受体激动剂(曲普坦类药物)、哌替啶或丁螺环酮(见[注意事项]、一般注意事项和[药物相互作用])。

【斯沃注意事项】
为减少耐药细菌的产生,并确保本品和其他抗菌药物的疗效,利奈唑胺应该仅用于治疗或预防已经证实或者高度怀疑由细菌引起的感染性疾病。
警告
在应用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少)。在已知转归的病例中,停用利奈唑胺后血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。出现这些影响的风险似乎与疗程有关。使用利奈唑胺治疗的老年患者出现血恶液质的风险高于年轻患者。血小板减少在严重肾功能不全(无论是否正在接受透析)患者中更常见。
对应用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查,尤其是那些用药超过两周,或用药前已有贫血、粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制,或 合并应用可降低血红蛋白水平、抑制白细胞计数、对血小板计数或功能产生不良影响、能导致骨髓抑制的其他药物,患有严重肾功能不全的患者;接受治疗10-14 天以上的患者或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治疗的患者。只有在可以密切监测血红蛋白水平、白细胞计数和血小板计数的情况下这些患者才能使用利奈唑胺。
对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。除非绝对有必要继续治疗,在此情况下应更频繁地监测血细胞计数并采取适当的处理策略。
此外建议,应每周监测接受利奈唑胺的患者的全血细胞计数(包括血红蛋白水平、血小..板、白细胞总数和分类计数),不论其基线血细胞计数情况如何。
在同情性使用研究中,利奈唑胺疗程超过最长推荐的28天时会增加严重贫血发生率。这些患者经常需要输血。上市后也有需要输血的贫血病例报告,更多病例出现在接受利奈唑胺治疗超过28天的患者中。
上市后曾报告过铁粒幼细胞贫血病例。在己知其发病时间的患者中,大多数患者的利奈唑胺疗程超过28天。大多数患者在停用利奈唑胺后,无论是否接受贫血治疗,都可以完全或部分康复。
一般注意事项
乳酸性酸中毒
应用利奈唑胺过程中, 有乳酸性酸中毒的报道。在报道的病例中, 病人反复出现恶心和呕吐。患者在接受利奈唑胺时, 如发生反复恶心或呕吐、腹痛、有原因不明的酸中毒、低碳酸血症或换气过度,需要立即进行临床检查。如果出现乳酸性酸中毒,应针对潜在风险权衡继续使用利奈唑胺的益处。
线粒体功能障碍
利奈唑胺可抑制线粒体蛋白合成。该抑制作用可能导致不良事件,如乳酸性酸中毒、贫血和神经病变(视神经病变和周围神经病变);这些事件在使用药物超过 28 天的情况下较常见。
5-羟色胺综合征
利奈唑胺合用 5-羟色胺类药物,包括抗抑郁药,如:选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),患者中有关于 5-羟色胺综合征的自发性报告(见[注意事项]中的药物相互作用)。因此,利奈唑胺禁止与 5-羟色胺类药物合用(参见[禁忌])。
除非临床上合适并且密切监测患者是否出现 5-羟色胺综合征或恶性综合征样(NMS-like)反应的相关体征和/或症状,否则利奈唑胺不可用于类癌综合征和/或应用以下药物的患者:5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺 5-HT1 受体激动剂(曲普坦类)、哌替啶、安非他酮或丁螺环酮。
当临床上利奈唑胺需与 5-羟色胺类药物合用时,应密切观察患者是否出现 5-羟色胺综合征的症状和体征,如认知障碍、高热、反射亢进和共济失调。如果出现了上述体征或症状,医生应考虑停用其中 1 种药物或 2 种药物均停用。
在某些情况下,已接受 5-羟色胺类抗抑郁药或丁螺环酮的患者可能需要使用利奈唑胺紧急治疗。如果没有利奈唑胺替代药物可用且应用利奈唑胺的潜在益处大于 5-羟色胺综合征或 NMS-like 反应的风险,应立即停用 5-羟色胺类抗抑郁药并使用利奈唑胺。
患者应接受两周(如使用氟西汀则为五周)监测或直到最后一剂利奈唑胺 24 小时后,以较早者为准。5-羟色胺综合征或 NMS-like 反应的症状包括高热、强直、肌阵挛、自主神经功能紊乱和精神状态改变(包括极度激越并发展为谵妄和昏迷)。应当对患者的抗抑郁药停药症状进行监测。
如果出现了上述体征或症状,医生应考虑停用其中一种药物或两种药物均停用;如果停用 5-羟色胺类药物,可出现停药症状(其相关的停药症状见该药物的说明书)。
周围神经病和视神经病变
在利奈唑胺治疗的患者中有周围神经病、视神经病变和视神经炎的报道,主要为治疗时间超过了 28 天的最长推荐疗程的患者。在视神经病变进展至视觉丧失的病例中,患者治疗时间超过了最长的推荐疗程。在利奈唑胺治疗小于 28 天的患者中,有视力模糊的报道。
如患者出现视力损害的症状,如:视敏度改变、色觉改变、视力模糊或视野缺损,应及时进行科检查。对于所有长期(大于等于 3 个月)应用利奈唑胺的患者及报告有新的视觉症状的患者,不论其接受利奈唑胺治疗时间的长短,均应当进行视觉功能监测。如发生周围神经病和视神经病变,应进行用药利益与潜在风险的评价,以判断是否继续用药。
目前正在使用或最近使用过抗分支杆菌药物治疗肺结核的患者,如果同时使用利奈唑胺出现神经病变的风险可能会增加。
惊厥
在利奈唑胺治疗过程中有惊厥的报道。其中一些病例原有癫痫发作病史或有癫痫发作的危险因素。如果患者有癫痫发作病史,应告知医生。
单胺氧化酶抑制剂
利奈唑胺为可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂(MAOI);但是,在抗菌治疗剂量下,其不会产生抗抑郁作用。从药物相互作用研究中和具有潜在疾病和/或正在合用可能有 MAO 抑制作用的药物的患者身上获得的利奈唑胺安全性数据非常有限。因此,在这些情况下不建议使用利奈唑胺,除非可以密切观察和监测患者。
二重感染
尚未在临床试验中评估利奈唑胺治疗对正常菌群的影响。
抗生素的应用可能促使非敏感菌株的过度生长。例如,在临床试验期间,接受推荐剂量利奈唑胺的患者中,大约 3% 的患者出现了药物相关念珠菌病。在治疗中如出现二重感染,应采取适当的措施。
特殊人群
严重肾功能不全患者,仅在预期益处超过理论风险时才可使用本品,且在应用中需要对患者进行密切监测。
建议严重功能不全患者仅在认为益处超过理论风险时使用利奈唑胺。
尚未对利奈唑胺用于未控制的高血压、嗜铬细胞瘤、类癌综合症和未经治疗的甲状腺机能亢进的患者进行研究。
临床试验
在对照临床研究中,对于应用利奈唑胺制剂超过 28 天的安全性和有效性尚未进行评价。耐药菌产生在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防指征时,处方利奈唑胺可能不会给患者带来益处,且有增加耐药细菌产生的风险。
进食富含酪胺食物时使用
应告知患者避免进食大量富含酪胺的食物。
患者用药信息
应告知如下信息:
利奈唑胺在餐后或餐前服用均可;
如果患者患有高血压病史,应告知医生;
当应用利奈唑胺时,应避免食用大量高酪胺含量的食物及饮料。每餐摄入的酪胺量应低于 100 mg。酪胺含量高的食物包括那些通过储存、发酵、盐渍和烟熏来矫味而引起蛋白质变性的食物,例如陈年乳酪(每盎司含 0-15 mg 酪胺);发酵过或风干的肉类(每盎司含 0.1-8 mg 酪胺);泡菜(每 8 盎司含 8 mg 酪胺);酱油(每一茶匙含 5 mg 酪胺);生啤(每 12 盎司含 4 mg 酪胺);红酒(每 8 盎司含 0-6 mg 酪胺)。如果长时间贮存或不适当的冷藏,任何一种富含蛋白质的食物其酪胺含量均会增加。
如果患者正在服用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物,如抗感冒药物和缓解充血的药物,应告知医生。
利奈唑胺制剂不含苯丙氨酸。 如患此症, 请与你的医生或药剂师联络。
出现视觉的改变时,应当通知医生。
如果患者有癫痫发作病史应当告知医生。
腹泻是抗生素导致的常见问题,通常随着抗生素停用而停止。 有时在抗生素治疗开始后,患者可能发生水样便或血便(伴或不伴胃痉挛和发热),甚至有可能在停用抗生素后 2 月或超过 2 月后发生。如发生上述情况,患者应尽快与医生联系。
应告知患者抗菌药物包括利奈唑胺应仅用于治疗细菌感染,而不应当用于治疗病毒感染(如:感冒)。当利奈唑胺用于细菌感染时,应告知患者在治疗的早期,虽然患者通常会感觉好转,仍应当按照医嘱准确服药。 用药的疏漏或没有完成整个治疗过程,可能会
降低当时的治疗效果且
增加细菌耐药的发生,以及将来可能不能应用利奈唑胺或其他抗菌药物治疗。
药物相互作用(见[药理毒理]、[药物相互作用] )
单胺氧化酶抑制作用: 利奈唑胺为一可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂。所以,利奈唑胺与类肾上腺素能和 5-羟色胺类药物有潜在的相互作用。
肾上腺素能类药物: 有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的拟交感神经药物、血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加。已对其与常用的药物如苯丙醇胺和伪麻黄碱的作用进行了研究。肾上腺素能类药物,如多巴胺或肾上腺素的起始剂量应减小,并逐步调整至可起理想药效的水平。
5-羟色胺类药物: 在 I 期、 II 期和 III 期 的临床研究中,未见利奈唑胺与 5-羟色胺类药物合用引起 5-羟色胺综合征的报道。利奈唑胺合用 5-羟色胺类药物,包括抗抑郁药,如:选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs), 有 5-羟色胺综合征的自发性报告。 接受利奈唑胺治疗的患者如同时服用 5-羟色胺类药物应当按照一般注意事项中的要求进行严密监测。
强 CYP450 诱导剂: 在一项健康志愿者中的研究,利福平和口服利奈唑胺合用导致利奈唑胺的 Cmax 降低 21%, AUC0-12 降低 32%。这一相互作用的临床意义不明。 其它酶强诱导剂(如卡马西平、 苯妥英、苯巴比妥),可能引起相似或稍轻的变化(见[药理毒理]、[药物相互作用] )。
药物与实验室检查的相互影响
没有关于本品可干扰实验室检查的报道。

【斯沃孕妇及哺乳期妇女用药】
利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相似。利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确。由于许多药物都能随人类的乳汁分泌,因此利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女。
尚未在妊娠妇女中进行充分的、 严格对照的临床研究。只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时,才建议妊娠妇女应用。

【斯沃儿童用药】
利奈唑胺用于治疗儿童患者下列感染时的安全性和有效性已得到以下研究的证实,包括在成年人中进行的充分的、严格对照的临床研究、儿童患者的药代动力学研究资料以及在0-11岁革兰阳性菌感染的儿童中进行的阳性药物对照的临床研究(见[适应症]、[用法用量]和[临床研究]):
●院内获得性肺炎
●复杂性皮肤和皮肤软组织感染
●社区获得性肺炎(另有一个由8个月至12岁患者参加的非对照研究的证据支持)万古霉素耐药的屎肠球菌感染
一个在5至17岁儿童患者中进行的阳性对照研究证实了利奈唑胺对下列感染的安全性和有效性(见[临床研究])
●由对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染
在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示,给予单剂或多剂利奈唑胺后,脑脊液(CSF)中的药物浓度差异较大,并未总能达到或维持脑脊液的治疗浓度。因此,不推荐利奈唑胺经验性用于儿童患者的中枢神经系统感染。
己在刚出生至17岁的儿童患者中对利奈唑胺的药代动力学进行了评价。-般而言,基于体重的利奈唑胺清除率会随着儿童患者年龄的增长而逐渐降低。然而,对于出生后不到7天的早产儿(<34孕周),其利奈唑胺清除率通常比出生7天以内的足月儿低。因此,出生7天以内的早产儿需采用替代利奈唑胺剂量方案,即10 mg/kg 每12 小时给药一次(见[药代动力学]一特殊人群、儿童和[用法用量])。
在有限的临床经验中,6例儿童患者中的5例(83%),利奈唑胺对其所感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度(MIC)为4mcg/ml,经利奈唑胺治疗后临床痊愈。然而,与成人相比,儿童患者的利奈唑胺的清除率和全身药物暴露量(AUC)变化范围更宽。当儿童患者的临床疗效未达到最佳时,尤其是对于利奈唑胺最低抑菌浓度为4mcg/ml的病原体,在做疗效评估时应考虑其较低的全身暴露药量、感染部位及其严重程度以及其基础疾病(见[药代动力学]-特殊人群、儿童和[用法用量])。

【斯沃老年用药】
在III期对照研究中,2046例患者接受了利奈唑胺治疗,其中589 (29%)例为65岁或65岁以上的患者;253例(12%)患者年龄大于等于75岁。未见利奈唑胺在这些患者与年轻患者之间有安全性和有效性的差异。

【斯沃药物相互作用】
*通过细胞色素酶P450代谢的药物 *
在大鼠中,利奈唑胺不是细胞色素酶P450(CYP450)的诱导剂。另外,利奈唑胺不抑制有临床意义的人类细胞色素同工酶(如1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4)的活性。所以,预计利奈唑胺不会影响经这些主要细胞色素同工酶代谢的药物的药代动力学。与利奈唑胺联合用药,不会显著改变主要由CYP2C9进行代谢的(S)-华法林的药代动力学性质。华法林、苯妥因等药物,作为CYP2C9的底物,可与利奈唑胺合用而无须改变给药方案。
抗生素
氨曲南:当二者合用时,利奈唑胺与氨曲南的药代动力学特性均未发生改变。
庆大霉素:当二者合用时,利奈唑胺与庆大霉素的药代动力学特性均未发生改变。
抗氧化剂
对健康志愿者进行了利奈唑胺与抗氧化剂维生素C和维生素E的潜在药物相互作用的研究。受试者在第1天口服600mg利奈唑胺,并在第8天再次服用600mg。第2-9天,给予受试者维生素C(1000mg/天)或维生素E(800IU/天)。与维生素C合用时,利奈唑胺的AUC0-∞增加2.3%,而与维生素E合用时增加10.9%。与维生素C或维生素E合用时无需调整剂量。
强CYP3A4诱导剂
利福平:在一项对16名健康成人男性志愿者进行的研究中,评价了利福平对利奈唑胺的药代动力学影响。研究中志愿者口服利奈唑胺600mg每日2次共5剂,伴或不伴利福平600mg每日1次共8天。
利福平和利奈唑胺合用,导致利奈唑胺的Cmax降低21%[90%CI,15%-27%],AUC0-12降低32%[90%CI,27%-37%]。这一相互作用的临床意义不明。
这一相互作用的机制未完全阐明,可能与肝酶诱导有关。其它肝酶强诱导剂(如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥),可能引起相似或稍轻的变化。
单胺氧化酶抑制作用
利奈唑胺为可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂。所以,利奈唑胺与肾上腺素能药物或5-羟色胺类制剂有潜在的相互作用。
肾上腺素能类药物
有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的拟交感神经药物、血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加。已对其与常用的药物如苯丙醇胺和伪麻黄碱的作用进行了研究。肾上腺素能类药物,如多巴胺或肾上腺素的起始剂量应减小,并逐步调整至可起理想药效的水平。
酪胺:当健康成人受试者同时接受利奈唑胺及超过100mg的酪胺时,可见明显的增压反应。所以,应用利奈唑胺的患者应避免食用酪胺含量高的食物或饮料。
盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺:对血压正常的健康志愿者给予利奈唑胺,可观察到利奈唑胺能可逆性地增加伪麻黄碱(PSE)、盐酸苯丙醇胺(PPA)的增压作用(见[注意事项]中的药物相互作用)。
未对高血压患者进行类似的研究。对血压正常的健康志愿者进行了利奈唑胺、PSE、PPA、安慰剂分别单用,及利奈唑胺达稳态时(600mg,每12小时一次,连用3天)联用PSE或PPA(PPA,25mg或PSE,60mg各二个剂量,给药间隔4小时)对血压和心率的影响的研究。
任何给药方式心率均不受影响。利奈唑胺与PPA或PSE联用均能使血压上升。在PPA或PSE第二次给药后的2-3小时,观察到最高的血压值;在达峰值后的2-3小时,血压又回复到了基础水平。PPA研究结果表明:平均(范围)最大收缩压以mmHg表示为:安慰剂=121(103-158),利奈唑胺单用=120(107-135);PPA单用=125(106-139),PPA与利奈唑胺联用=147(129-176)。PSE的研究结果与PPA的研究结果相似。当利奈唑胺与PSE或PPA联用时,较基础收缩压的平均最大增加值分别为32mmHg(范围:20-52mmHg)和38mmHg(范围:18-79mmHg)。
5-羟色胺类药物
右美沙芬:对健康志愿者进行了利奈唑胺与右美沙芬潜在药物相互作用的研究。给予志愿者右美沙芬(二个剂量,20mg每次,间隔4小时),同时给予或不给予利奈唑胺。在接受右美沙芬和利奈唑胺的血压正常的志愿者中未观察到5-羟色胺综合征的作用(意识模糊、极度兴奋、不安、震颤、潮红、发汗以及体温升高)。

【斯沃药物过量】
在过量事件中,建议应用支持疗法,维持肾小球的滤过。血液透析能加速利奈唑胺的清除。在I期临床研究中,给予利奈唑胺3小时后,通过3小时的血液透析,30%剂量的药物被清除。尚无腹膜透析或血液滤过清除利奈唑胺的资料。当分别给予3000mg/kg天和2000mg/kg/天的利奈唑胺时,动物急性中毒的临床症状为大鼠活动力下降和运动失调,狗出现呕吐和颤抖。

【斯沃临床试验】
成年人
院内获得性肺炎
有临床和放射学证实的院内获得性肺炎的成年患者入选至一个随机、多中心、双盲的研究中。患者治疗 7-21 天。一组患者应用利奈唑胺静脉注射 600 mg 每 12 小时一次,另一组给予万古霉素静脉注射 1 g 每 12 小时一次。二组均接受氨曲南(1 至 2 克每 8 小时静脉注射一次)合并用药,若有临床指征,氨曲南的疗程可以延长。
203 例患者入选利奈唑胺治疗组,193 例患者入选万古霉素治疗组。122(60%)例利奈唑胺治疗组患者和 103(53%)例万古霉素治疗组患者可进行临床评价。利奈唑胺治疗组临床可评价患者中的治愈率为 57%,万古霉素治疗组为 60%。呼吸机相关肺炎的临床可评价患者中,利奈唑胺治疗组患者的治愈率为 47%。万古霉素治疗组为 40%。
调整的意向治疗(MITT)患者中,利奈唑胺治疗组有 94 例,万古霉素治疗组患者有 83 例,包括治疗前已分离出致病菌株的患者。MITT 分析利奈唑胺治疗组病人的治愈率为 57%,万古霉素治疗组为 46%。对微生物学可评估患者不同病原体的治愈率见表 10。
复杂性皮肤和皮肤软组织感染
患复杂性皮肤和皮肤软组织感染的成年患者入选至一个随机、多中心、双盲、双模拟的研究中,比较试验药物静脉给药后转为口服给药,总疗程 10 至 21 天的药物疗效和安全性。
一组患者利奈唑胺静脉给药 600 mg 每 12 小时一次,然后转成利奈唑胺口服 600 mg 片剂每 12 小时一次;另一组苯唑西林静脉给药 2 g 每 6 小时一次,然后转为双氯西林口服 500 mg 每 6 小时一次。若有临床指征,患者可同时给予氨曲南。入选此研究的患者,利奈唑胺治疗组有 400 例,苯唑西林治疗组有 419 例。
利奈唑胺治疗组有 245 例患者(61%),苯唑西林组 242 例患者(58%)可进行临床评估。利奈唑胺治疗组临床可评估患者治愈率为 90%,苯唑西林组为 85%。调整的意向治疗(MITT)分析包括那些符合入选标准的受试者,利奈唑胺治疗组有 316 例,苯唑西林组有 313 例。利奈唑胺治疗组患者 MITT 分析治愈率为 86%,苯唑西林治疗组为 82%。对微生物学可评估的患者不同病原体的治愈率见表 11。
另一试验提供了利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的经验。这是一项随机、开放试验,患者为确诊或怀疑 MRSA 感染的成年住院患者。
一组患者接受利奈唑胺静脉给药 600 mg 每 12 小时一次,然后转成利奈唑胺片剂口服 600 mg 每 12 小时一次。另一组患者接受万古霉素静脉给药 1 g 每 12 小时一次。二组患者治疗 7-28 天。若临床需要,病人可合并应用氨曲南或庆大霉素。患 MRSA 皮肤和皮肤软组织感染的、微生物学可评估患者的治愈率在利奈唑胺治疗组为 26/33(79%),在万古霉素组为 24/33(73%)。
糖尿病足感染
伴有临床已证实的复杂性皮肤和皮肤软组织感染(糖尿病足感染)的成年糖尿病患者,随机(按照 2:1 的比例)入选一个多中心、开放的对照临床研究,试验药物静脉或口服给药,总疗程 14 至 28 天。
一组患者利奈唑胺静脉或口服给药 600 mg 每 12 小时一次;另一组氨苄西林/舒巴坦静脉给药 1.5 至 3 g 或者阿莫西林/克拉维酸口服 500 mg 至 875 mg 每 8 至 12 小时(q8-12 h)一次。在氨苄西林/舒巴坦没有上市的国家,静脉给药选用阿莫西林/克拉维酸 500 mg 至 2 g 每 6 小时(q6 h)给药一次。
对照组的患者如果足部感染部位检出 MRSA,可用静脉给予万古霉素 1 g 每 12 小时一次。两组患者中,如果在感染部位分离出革兰阴性杆菌,可以给予氨曲南 1 g 至 2 g,每 8 至 12 小时一次。所有的患者可以接受适当的辅助治疗,治疗糖尿病足感染的典型措施如:清创术和减负荷术,绝大多数患者接受了此类治疗。意向治疗(ITT)人群包括,241 例利奈唑胺治疗和 120 例对照药物治疗的患者。212 例(86%)利奈唑胺治疗组患者和 105 例(85%)对照药物治疗组患者作为临床可评估患者。
ITT 人群的治愈率,在利奈唑胺治疗组患者为 68.5%(165/241),对照药物组为 64%(77/120),评价时将不能判定和缺失的结果归为治疗失败。临床可评估的患者中(除外结果为不能判定和缺失的患者)的治愈率,在利奈唑胺治疗组为 83%(159/192),在对照药物组为 73%(74/101)。
一项重要的 post-hoc 分析,针对从感染部位或血液中分离出革兰阳性菌的患者,利奈唑胺组 121 例,对照组 60 例,较总体研究人群,这些患者更少有伴发骨髓炎的证据且没有应用被禁用的抗生素。
根据该分析,利奈唑胺治疗的患者治愈率为 71%(86/121),对照药物组为 63%(38/60)。未根据辅助治疗对于上述分析进行调整。微生物学可评估患者中不同病原菌的治愈率见表 12。
明确或怀疑为万古霉素耐药的肠球菌感染的成年患者入选至一个随机、多中心、双盲对照的研究中,以高剂量利奈唑胺(600 mg 每 12 小时一次,口服或静注)或低剂量利奈唑胺(200 mg 每 12 小时一次,口服或静注)治疗 7-28 天。患者可合并应用氨曲南或氨基糖苷类抗生素。
79 例患者随机进入高剂量组,66 例患者随机进入低剂量组。基线已确定为万古霉素耐药肠球菌感染的意向治疗(Intent-to-treat, ITT)人群包括高剂量组的 65 人和低剂量组的 52 人。
基线确定为万古霉素耐药的肠球菌感染的 ITT 人群中,不同感染的治愈率见表 13。这些治愈率不包括结果缺失或结果不确定的患者。高剂量组患者的治愈率比低剂量组为高,但在 0.05 检验水平,此差别无统计学意义。
儿童患者
革兰阳性微生物所致的感染
一项临床研究提供了利奈唑胺用于治疗儿童患者革兰阳性菌所致感染,包括甲氧西林耐药和敏感的金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药的屎肠球菌引起的院内获得性肺炎、复杂性皮肤和皮肤软组织感染和其他感染的安全性和有效性经验。儿童患者的年龄从刚出生至 11 岁,所患的感染已证实或怀疑由革兰阳性菌所致,患者被入选至一个随机、开放的、阳性药物对照的临床研究中。
一组患者每 8 小时按 10 mg/kg 静脉输注利奈唑胺,随后改为每 8 小时按 10 mg/kg 口服利奈唑胺混悬剂。第二组患者根据年龄和肾清除率,按 10-15 mg/kg 每 6-24 小时静脉输注万古霉素。
证实为万古霉素耐药的肠球菌感染的患者入选第三组,每 8 小时按 10 mg/kg 静注或口服利奈唑胺。所有的患者治疗 10-28 天,如有临床指征可合并应用针对革兰阴性菌感染的抗生素。在意向治疗的患者(ITT)人群中,206 例患者随机入选利奈唑胺组,102 例患者随机入选万古霉素组。117 例(57%)利奈唑胺组的患者和 55 例(54%)万古霉素组的患者为临床可评估患者。意向治疗的患者中,利奈唑胺组和万古霉素组的治愈率分别为 81%和 83%(95%的置信区间;-13%,8%)。在临床可评估的患者中,利奈唑胺组和万古霉素组的治愈率均为 91%(95%的置信区间;-11%,11%)。
调整的意向治疗患者,即意向治疗患者中在入选时从患者的感染部位或血中分离到革兰阳性菌的患者,利奈唑胺组和万古霉素组的治愈率分别为 80%和 90%(95%的置信区间;-23%,3%)。在意向治疗患者、调整的意向治疗患者和临床可评估患者中的治愈率见表 14。
研究结束后,另外 13 例年龄在 4 天至 16 岁的患者进入研究的开放延长期,入选到本研究的 VRE 组。表 15 所示为:微生物学可评估的患者中各病原体的临床治愈率,包括延长期研究中入选的万古霉素耐药的屎肠球菌感染的患者。
药效学
在一项随机,阳性对照和安慰剂对照交叉的全 QT 间期研究中,40 位健康受试者接受利奈唑胺单次给药 600 mg 静脉注射 1 小时,利奈唑胺单次给药 1200 mg 静脉注射 1 小时,安慰剂和单次口服阳性对照药。在血浆峰浓度时或其他任何时候,600 mg 和 1200 mg 剂量的利奈唑胺对 QTc 间期均没有显著影响。

【斯沃药理毒理】
药理作用
利奈唑胺属于恶唑烷酮类合成抗生素,可`用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。利奈唑胺与细菌 50 S 亚基的 23 S 核糖体 RNA 上的位点结合,从而阻止形成功能性 70 S 始动复合物,后者为细菌繁殖过程中非常重要的组成部分。
时间-杀菌曲线研究的结果表明利奈唑胺为^肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂。利奈唑胺为大多数链球菌菌株的杀菌剂。
体外研究显示 23SrRNA 的点突变与利奈唑胺耐药性产生有关。临床用药过程中,对万古霉素耐药的屎肠球菌对利奈唑胺产生耐药的报告曾有发表。在一项报告中,有万古霉素与利奈唑胺耐药的屎肠球菌医院内-传播的情况。另有一项在利奈唑胺的临床用药过程中发生了(甲氧西林耐药)金黄色葡萄球菌耐药的报告。
这些微生物对利奈唑胺的耐药与其 23SrRNA 中的点突变(2576 位鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代)有关。通过染色体基因编码 23SrRNA 或核糖体蛋白(L3 和 L4)突变而对噁唑烷酮耐药的微生物通常对利奈唑胺有交叉耐药性。由甲基转移酶介导的葡萄球菌对利奈唑胺耐药也有报道。这种耐药性是由 cfr 基因(氟氯霉素抗性基因)介导的,该基因所在质粒可在葡萄球菌间转移。
与其他抗菌药物的相互作用
体外研究显示利奈唑胺与万古霉素、庆大霉素、利福平、亚胺培南-西司他汀、氨曲南、氨苄西林或链霉素具有相加作用或无关。
体外试验和临床应用结果均表明,本品对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性:
*需氧的和兼性的革兰阳性致病菌: *
屎肠球菌(仅指万古霉素耐药的菌株)
金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药的菌株)
无乳链球菌
肺炎链球菌
化脓性链球菌
下列菌株中至少 90% 的菌株体外最低抑菌浓度(MIC)低于或等于利奈唑胺的敏感范围,该数据仅为体外研究资料,其临床意义尚不明确,尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。
*需氧的和兼性的革兰阳性致病菌 *
粪肠球菌(包括万古霉素耐药的菌株)
屎肠球菌(万古霉素敏感的菌株)
表皮葡萄球菌(包括甲氧西林耐药的菌株)
溶血葡萄球菌
草绿色链球菌
*需氧的和兼性的革兰阴性致病菌 *
多杀巴斯德菌
毒理研究
遗传毒性
利奈唑胺基因突变试验(Ames 细菌`回复突变试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验)、体外非常规 DNA 合成(UDS)试验、体外人淋巴细胞的染色体缺陷分析和小鼠的体内微核试验均未发现其致畸和致突变的潜在可能。
生殖毒性
利奈唑胺不影响成年雌性大鼠的生殖力或生育行为。当对成年雄性大鼠以 ≥ 50 mg/kg/天的剂量给^药时(根据 AUC 推算,该剂量相当于或大于人类的给药剂量),能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行为。对生殖功能的可逆作用是通过改变精子的生成而介导的。受影响的精细胞包含形态和定向异常的线粒体,并且是没有活力的。观察到的附睾中上皮细胞的肥大和增生,与-生殖力的降低有关。犬中未见相似的附睾变化。
未成年雄性大鼠在性发育的绝大部分时期给予利奈唑胺(50 mg/kg/天,从出生的第 7-36 天;100 mg/kg/天从出生的 3755 天,按平均的 AUC 推算,相当于人类 3 个月至 11 岁的儿童给药剂量的 1.7 倍),发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在对受孕和新生仔早期(相当于受孕第 6 天至产后第 5 天)、新生仔期(产后 5 至 21 天)、或未成年期(产后 22 天至 35 天)的药物暴露观察中,未观察到较短治疗期对生育力的影响。大鼠在出生 22 天至 35 天给药,观察到可逆的精子活动力降低和精子形态的改变。
根据 AUC 推算,小鼠、大鼠或家兔分别在利奈唑胺的暴露量相当于预期人体暴露量的
6.5 倍(小鼠)、或相当(大鼠)或 0.06 倍(家兔)时,未见致畸作用。但是可见胚胎与胎仔毒性。
在小鼠中,仅在导致母体毒性(临床症状和体重增量降低)的剂量下才发现胚胎和胎仔毒性。在剂量为 450 mg/kg/天(根据 AUC 推算,相当于估测的人体暴露水平的 6.5 倍)时,可见着床后胚胎死亡增加,包括整窝丢失、胎仔体重降低、肋软骨融合的发生率增加。
在大鼠中,在剂量为 15 和 50 mg/kg/天(根据 AUC 推算,暴露水平约分别相当于估测的人体暴露量的 0.22 倍)时可见轻度胎仔毒性。出现的影响包括胎仔体重降低、胸骨骨化程度降低,后者是经常伴随胎仔体重降低发生的现象。在剂量为 50 mg/kg/天时,可见轻微母体毒性,表现为体重增量减少。
在家兔中,只有在给药剂量为 15 mg/kg/天(按 AUC 推算,相当于估测的人体暴露量的 0.06 倍)、出现母体毒性时(出现临床体征、体重增量减少与摄食量降低),才出现胎仔体重降低。
在妊娠至哺乳期间给予雌性大鼠以 50 mg/kg/d(以 AUC 计算,相当于人用剂量),产后 1-4 天存活的幼仔数减少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟时交配,可见未着床胚胎数的增加。
利奈唑胺及其代谢产物可经脯乳期大鼠的乳汁分泌,乳汁中的浓度与母体血浆相似。尚不清楚利奈唑胺是否经人乳汁分泌。
致癌性
未进行动物的终生生存研究以评估利奈唑胺的潜在致癌性。
其他
在未成年和成年的大鼠和犬中,利奈唑胺的毒性靶器##官相似。对骨髓抑制的作用与时间和剂量相关,动物研究中表现为骨髓细胞减少/血细胞生成减少、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少,以及外周血红细胞、白细胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴结和脾脏出现淋巴组织缺失。总之,淋巴组织的征象与可能观察到的食欲减少、体重减轻和抑制体重增加相关。
大鼠连续 6 个月经口给予利奈唑胺,80 mg/kg/天剂量组雄性动物可见坐骨神经出现不可逆的、轻微到轻度的轴变性;该剂量组在 3 个月中期尸检时也发现 1 只雄性动物出现坐骨神经轻微变性。对灌流固定组织进行敏感的形态学评估以研究视神经退变的证据。
在给药 6 个月后,2 只雄性大鼠可见轻微到中度的视神经退变,但由于该异常发现为急性改变,且分布不对称,因此其与药物的直接相关性尚不明确。显微检查发现的这种神经退变与老年大鼠自发性单侧视神经退变相似,可能是常见的背景性改变的加剧。
上述作用剂量与一些人类受试者中观察到的作用剂量相当。对血象和淋巴系统的作用虽然在某些研究的恢复期内未能完全恢复,但是是可逆的。

【斯沃药代动力学】
成人单次或多次口服和静注利奈唑胺`后的平均药代动力学参数见表 16。利奈唑胺 600 mg,每 12 小时口服一次达稳态后,利奈唑胺的血浆浓度见图 1。
表 16 成年人利奈唑胺的药代动力学参数平均值(标准差)
吸收:
口服给药后,利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约 1-2 小时达到血浆峰浓度,绝对生物利用度约为 100%。所以,利^奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时达峰时间从 1.5,小时延迟至 2.2 小时,峰浓度约下降 17%。然而总的暴露量指标 AUC0-∞值在两种情况下是相似的。
分布:
动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布-于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为 31%且为非浓度依赖性。在健康志愿者中,稳态时利奈唑胺的分布容积平均为 40-50L。
在研究利奈唑胺多次给药的 I 期临床研究中,对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为 1.2 比 1;在汗液与血浆中的比率为 0.55 比 1。
代谢:
利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化,它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物,氨基乙氧基乙酸代谢物(A)和羟乙基氨基乙酸代谢物(B)。在体外,推测代谢产物 A 是通过一个酶途径形成,而代谢产物 B 通过非酶介导的化学氧化机制形成。体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶 P450 介导。但是,利奈唑胺的代谢途径仍没有完全明确。
排泄:
非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的 65%。稳态时,约有 30%的药物以利奈唑胺的形式、40%以代谢产物 B 的形式、10%以代谢产物 A 的形式随尿排泄。利奈唑胺的肾脏清除率低(平均为 40 ml/分钟),提示有肾小管网的重吸收。事实上粪便中无利奈唑胺,大约,有 6%和 3%的药物分别以代谢产物 B 和 A 的形式出现在粪便中。随着利奈唑胺剂量的增加,可观察到利奈唑胺轻微的非线性清除,表现为在高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低。然而,清除率的变化很小,不足以影响利奈唑胺的表观消除半衰期。
特殊人群
老年人:利奈唑胺的药物代谢动力学性质在老年患者( ≥ 65 岁)中无显著改变。所以,在老年患者中无需剂量调整。
儿童:在刚出生至 17 岁的儿童患者(含早产儿及足月出生的新生儿)、12-17 岁的健康青少年以及出生后 1 周至 12 岁的儿童患者中都进行了利奈唑胺单剂量静脉给药的药代动力学研究。表 17 对受试的儿童患者及健康成人志愿者单剂量静脉给药后利奈唑胺的药代动力学参数进行了小结。
与儿童患者的年龄无关,利奈唑胺的 Cmax 和分布容积(Vss)在各年龄层的儿童患者中相似。然而,利奈唑胺的清除率在各年龄层的儿童患者中有所不同。除了出生不到一周的早产儿,年龄最小的儿童组(即出生一周后至 11 岁),其清除速率最快,导致与成人相比单剂量给药后全身药物暴露量(AUC)降低和半衰期缩短。随着儿童患者年龄的增加,利奈唑胺的清除率逐渐降低。青少年患者的清除率与成年人的相似。与成年人相比,清除率与全身药物暴露量(AUC)在所有不同年龄层的儿童患者中存在更大的个体差异。
新生儿至 11 岁的儿童患者每 8 小时给药一次的日平均 AUC 值与青少年和成年患者每 12 小时给药一次的日平均 AUC 值相似。因而,11 岁及小于 11 岁儿童患者的给药剂量应为 10 mg/kg,每 8 小时一次。12 岁及其以上的儿童患者给药剂量为 600 mg 每 12 小时一次(见[用法用量])。
表 17.单剂量 10 mg/kg 静脉输注或 600 mg 利奈唑胺后,儿童与成年患者的药代动力学参数(平均值: ( CV%);[最小值与最大值])
性别:女性与男性相比,利奈唑胺分布容积较小。女性的血浆浓度高于男性,部分由体重差异引起。口服给药 600 mg 后,女性的平均清除率约较男性低 38%。然而,平均表观清除速率常数和半衰期未见明显的性别差异。因此,女性的药物暴露量不会明显地超过已知可耐受的水平。故无须针对性别进行剂量调整。
肾功能不全:不同程度的肾功能不全患者,其原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变。肾功能不全患者,二种主要代谢产物可能产生蓄积,且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加(见表 18)。
尚未在严重肾功能不全患者中,对上述两种代谢产物蓄积的临床意义进行研究。无论肾功能如何,患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度,因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。
由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识,对肾功能不全患者应权衡应用利奈唑胺与其代谢物蓄积潜在风险间的利弊。利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除。
尚没有腹膜透析影响利奈唑胺药代动力学特性的资料。利奈唑胺给药后 3 小时开始透析,在大约 3 小时的透析期内约 30%的药物剂量可清除。因此,利奈唑胺应在血透结束后给药。
表 18 不同程度肾功能不全的患者以 600 mg 利奈唑胺单剂量口服,利奈唑胺及其代谢产物 A 和 B 的 AUC 和消除半衰期平均值(标准差)
肝功能不全:对 7 位轻至中度肝功能不全患者(Child-Pugh 分级 A 或 B)的研究表明,利奈唑胺的药代动力学性质未见改变。根据现有的资料,无须对轻至中度肝功能不全患者调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价利奈唑胺的药代动力学特性。

【斯沃贮藏】
避光,密闭,在15-30°C保存。避免冷冻。

【斯沃包装】
Freeflex包装系统,即供单次使用的、即用型的软塑料输液袋包装系统。

【斯沃有效期】
24个月

【斯沃执行标准】
进口药物注册标准JX20180010且符合《中国药典》2015年版要求。

【斯沃批准文号】
进口药物注册证号: H20160301

【斯沃生产企业】
Fresenius Kabi Norge AS

    编号
    药品名称
    通用名
    产地
    规格
    单位
    参考价(元)
    14842
    斯沃(利奈唑胺葡萄糖注射液)
    利奈唑胺葡萄糖注射液
    挪威Fresenius Kabi Norge AS
    300ml(600mg:13.7g)/袋
    475元

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