力创(注射用盐酸表柔比星)

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注射用盐酸表柔比星说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警告：组织坏死，继发的急性白血病和骨髓抑制

1.如果在给药时出现外渗可引起严重的局部组织坏死。不可经由肌肉或皮下途径给药。
2.在表柔比星治疗期间或治疗结束后数月乃至数年可能发生心脏毒性，包括致死性充血性心衰（CHF）,在550mg/m2累积剂量下出现临床显著的CHF的概率约0.9%，700   mg/m2累积剂量下为1.6%，900mg/m2累积剂量下为3.3%。在乳腺癌辅助治疗临床试验中，最大累积剂量为720 mg/m2。当累积剂量超过900 mg/m2时出现CHF的风险迅速增加，因此如超过该剂量使用必须极其谨慎。存在活动性或非活动性心脏疾病，既往或当前合并有纵隔/心包区域的放疗，既往接受过蒽环类或蒽醌类药物治疗，或合并使用其他心脏毒性药物的患者出现心脏毒性的风险增加。表柔比星的心脏毒性也可能发生在较低的累计剂量下，或无心脏风险高危因子的情况下。
3.在接受包括表柔比星在内的蒽环类药物治疗的乳腺癌患者中报道了继发的急性髓细胞白血病（AML）。当此类药物与破环DNA的抗肿瘤药物合用时，尤其在患者曾经接受过高强度的细胞毒药物治疗，或更高剂量的蒽环类药物治疗时，发生难治性继发性白血病的可能更为多见。在7110例接受含表柔比星的方案辅助治疗的乳腺癌患者出现治疗相关的AML或骨髓异常增生综合征（MDS）的概率为：3年0.27%，5年0.46%，8年0.55%。
4.可能发生严重的骨髓抑制。

【力创药物名称】
商品名称：力创
通用名称：注射用盐酸表柔比星
英文名称：Epirubicin Hydrochloride for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Biaoroubixing

【力创成份】
本品主要成份为盐酸表柔比星。
化学名称：（8S，10S）-10-[（3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-阿拉伯吡喃糖基）氧]-6，8，11-三羟基-8-（羟基乙酰基）-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5，12-二酮盐酸盐
化学结构式：

分子式：C27H29NO11·HCl
分子量：579.98
辅料：乳糖、羟苯甲酯。

【力创性状】
本品为红色或橙红色疏松块状物或粉末，有引湿性。

【力创适应症】
治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病。
膀胱内给药有助于浅表性膀胱癌、原位癌的治疗和预防其经尿道切除术后的复发。

【力创规格】
10mg

【力创用法用量】
常规剂量：表柔比星单独用药时，成人剂量为按体表面积一次60-120mg/m2，当表柔比星用来辅助治疗腋下淋巴阳性的乳腺癌患者联合化疗时，推荐的起始剂量为100-120mg/m2静脉注射，每个疗程的总起始剂量可以一次单独给药或者连续2-3天分次给药。根据患者血象可间隔21天重复使用。

优化剂量：高剂量可用于治疗肺癌和乳腺癌。单独用药时，成人推荐起始剂量为按体表面积一次最高可达135mg/m2，在每疗程的第1天一次给药或在每疗程的第1、2、3天分次给药，3-4周一次。联合化疗时，推荐起始剂量按体表面积最高可达120mg/m2，在每疗程的第1天给药，3-4周一次。静脉注射给药。根据患者血象可间隔21天重复使用。

膀胱内给药：表柔比星应用导管灌注并应在膀胱内保持一小时左右。在灌注期间，患者应时常变换体位，以保证膀胱粘膜能最大面积地接触药物。为了避免药物被尿液不适当的稀释，应告知患者灌注前12小时不要饮用任何液体。医生应指导患者在治疗结束时排空尿液。

浅表性膀胱癌，表柔比星50mg溶于25至50mL生理盐水中，每周一次，灌注8次。对于有局部毒性（化学性膀胱炎）的病例，可将每次剂量减少至30mg。患者也可接受50mg每周一次共4次、然后每月一次共11次的同剂量药物膀胱灌注。医生可根据患者病情调整给药次数。

【力创不良反应】
1、与多柔比星相似，但程度较低，尤其是心脏毒性和骨髓抑制毒性；
2、其它不良反应有：脱发，60-90%的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；粘膜炎，用药的第5-10天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；胃肠功能紊乱，如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒颤、荨麻疹、色素沉着、关节疼痛。

【力创禁忌】
1、禁用于因用化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者；
2、已用过大剂量蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）的患者禁用；
3、近期或既往有心脏受损病史的患者禁用；
4、禁用于血尿患者膀胱内灌注。

【力创注意事项】
1、关于心脏毒性
（1）可导致心肌损伤，心力衰竭。动物试验和短期人体试验表明，表柔比星的心脏毒性比它的同分异构体多柔比星小。比较性研究表明，表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。在表柔比星治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）；
（2）对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的患者，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加；
（3）在确定表柔比星最大蓄积剂量时，与任何具有潜在心脏毒性药物联合用药时应慎重；
（4）在每个疗程前后都应进行心电图检查。蒽环类，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压，收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。对接受表柔比星治疗的患者，心电监护是非常重要的，可以通过无创伤性的技术如心电图、超声心动图来评估心脏功能。如有必要，可通过放射性核素血管造影术测量射血分数。
（5）当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2时进展性充血性心力衰竭（CHF）的发生率明显增高，超过该累积剂量的使用需要非常小心。当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2时，有引起原发性心肌症的风险，超过该累积剂量的使用需要非常小心。发生心脏毒性的风险因素包括活动的或非活动的心血管疾病、目前或既往接受过纵隔/心脏周围区域的放射治疗，之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物（例如曲妥珠单抗）。除非患者的心功能得到严密的检测，否则蒽环类药物包括表柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物（特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单抗）之后接受蒽环类药物可能也会增加发生心脏毒性的风险。曲妥珠单抗的半衰期月为28.5天并且在血循环中可以持续至24周。因此，如果可能，医师应该在停用曲妥珠单抗之后的24周内避免使用蒽环类药物为基础的治疗。如果在该事件之前需要使用蒽环类抗生素。须仔细检测心功能。

2、关于肝肾功能影响
（1）由于表柔比星经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量，以免蓄积中毒。中度肝功能受损者（胆红素1.4-3mg/100ml或BSP滞留量9-15%），药量应减少50%。重度肝功能受损者（胆红素大于3mg/100ml或BSP滞留量大于15％）药量应减少75%；
（2）中度肾功能受损患者无需减少剂量，因为仅少量的药物经肾脏排出。表柔比星和其它细胞毒药物一样，因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。应检查血尿酸水平，通过药物控制此现象的发生；另外，在用药1-2天内可出现尿液红染；

3、关于骨髓抑制
可引起白细胞及血小板减少，应定期进行血液学监测。

4、关于给药说明
（1）静脉给药，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml；
（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗；
（3）表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好；
（4）不可肌肉注射和鞘内注射。

5、继发性白血病
有报道使用蒽环类药物（包括表柔比星）的患者出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药合用时；或患者既往多次使用细胞毒药物治疗；或蒽环类治疗剂量有所提升时。此类白血病的潜伏期一般为1-3年。

6、对生殖系统的影响
表柔比星能破坏精子染色体，正在接受表柔比星治疗的男性患者应采取有效的避孕方法。表柔比星可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。

7、免疫抑制效应/增加对感染易感性
对于接受化疗药物包括表柔比星而导致免疫妥协的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。

【力创孕妇及哺乳期妇女用药】
尚无定论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响，以及对胎儿是否有致畸作用或其它有害影响。但有试验资料提示表柔比星与大多数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似，在特定试验条件下，在动物身上表现出致突变性和致癌性。可以降低胎儿的成活率。因此在妊娠期间不主张使用本品，哺乳期妇女禁用。

【力创儿童用药】
儿童用药无特殊要求。

【力创老年用药】
老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。

【力创药物相互作用】
1、表柔比星可与其他抗肿瘤药物合用，但表柔比星用量应减低。联合用药时，不得在同一注射器内使用。
2、表柔比星不可与肝素混合注射，因为二者化学性质不配伍，在一定浓度时会发生沉淀反应。
3、表柔比星主要在肝脏代谢，伴随治疗中任何能引起肝功能改变的药物将会影响表柔比星的代谢、药动、疗效和/或毒性。
4、在表柔比星给药前使用紫杉醇类药物会引起表柔比星药物原形及代谢物血药浓度升高，其中代谢物既没有活性也没有毒性。当紫杉醇或多西紫杉醇类药物和表柔比星联合用药时，先给表柔比星则对其药代动力学没有影响。

【力创药物过量】
本品总限量为按体表面积550-800mg/m2。9411名使用表柔比星治疗的患者，其中大部分为实体瘤晚期患者，当累积剂量达到550mg/m2时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为0.9%；当累积剂量达到700mg/m2时约为1.6%；当累积剂量达到900mg/m2时约为3.3%。使用表柔比星辅助治疗乳腺癌，临床试验中最大累积剂量为720mg/m2。

尚无已知的表柔比星过量的解毒药。1名36岁的男性非何杰金淋巴瘤患者接受表柔比星95mg/m2每天一次，连续5天注射给药，5天后，他出现了骨髓生长不良，4级的粘膜炎，胃肠道出血。没有观察到急性的心脏毒性。他接受了抗生素、集落刺激因子和抗真菌药治疗后完全恢复。1例63岁的女性乳腺癌肝转移患者接受了表柔比星320mg/m2单次给药，她因为高热和多器##官衰竭伴乳酸性酸中毒、乳酸脱氢酶升高住院。在服用表柔比星后24小时死亡。还有其他超过推荐剂量的病例，剂量范围在150 to 250mg/m2。这些病例中观察到的不良事件与表柔比星已知的毒性类似。大多数患者在给予适当的支持治疗后得到恢复。

如果出现药物过量，应提供支持治疗（包括抗生素治疗，输血或输血小板，集落刺激因子和密切监护）直至毒性恢复。迟发性CHF可能出现在蒽环类用药后数月，应持续仔细观察CHF症状并给予适当的支持性治疗。

【力创药理毒理】
药理作用
表柔比星是一种蒽环类细胞毒性药物。虽然已知蒽环类药物能干扰真核细胞内许多生化和生物学功能，但是表柔比星的细胞毒性和/或抗细胞增殖作用的准确机制尚未完全阐明。

表柔比星的平面环嵌入碱基对之间，从而与DNA结合，形成复合物，进而抑制核酸（DNA和RNA）和蛋白质的合成。这个嵌入过程还能引发拓扑异构酶II裂解DNA，产生杀细胞作用。表柔比星还可抑制DNA解链酶的活性，阻止酶引起的DNA双链解链，干扰复制和转录。表柔比星还可通过产生细胞毒性自由基，参与氧化/还原反应。表柔比星的抗细胞增殖和细胞毒性作用源于上述或其他可能的作用机制。

表柔比星对多种已确定的鼠源性、人源性细胞系和人体肿瘤的原代培养物都有体外细胞毒性作用。同时，它对鼠源性肿瘤和无胸腺小鼠的人癌症异种移植物（包括乳腺癌）也有体内抗肿瘤作用。

毒理研究

遗传毒性

Ames试验结果显示，无论代谢活化与否，表柔比星均可引起细菌突变；对V79中国仓鼠肺成纤维细胞进行HGPRT试验，在未代谢活化的条件下表柔比星有致突变作用，在代谢活化的条件下没有致突变作用；在人淋巴细胞染色体畸变试验中，无论代谢活化与否，表柔比星都显示出诱裂变作用。小鼠骨髓染色体畸变体内实验中，表柔比星也显示出诱裂变作用。

生殖毒性

在大鼠生殖力试验中，雄性大鼠连续9周每天给予表柔比星，随后与雌性大鼠交配（雌鼠从交配前2周开始每天给药，持续给药至妊娠第7天）。当两种性别的大鼠给药剂量为0.3mg/kg/天（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的0.015倍）时大鼠不孕。0.1mg/kg/天组对大鼠交配行为或生育力无影响，但会造成雄性大鼠睾丸和附睾萎缩，精子生成减少。0.1mg/kg/天组还会导致胚胎死亡。0.03mg/kg/天组（以体表面积计，约为最大推荐人单次给药剂量的0.0015倍）胚胎发育迟缓发生率增加。兔和犬每日多次给予表柔比星也会致雄性动物生殖器##官萎缩。小鼠和大鼠分别单次静注表柔比星20.5、12mg/kg（以体表面积计，约为最大推荐人用剂量的0.5倍），导致睾丸萎缩。表柔比星16.7mg/kg单次给药导致大鼠子宫萎缩。

致癌性

尚未进行常规的长期动物研究评价表柔比星潜在的致癌作用，但雌性大鼠单次静注表柔比星3.6mg/kg（以体表面积计，约为最大推荐人用剂量的0.2倍），给药后1年，乳腺癌（主要是纤维腺瘤）的发生率大约加倍。大鼠每3周静注表柔比星0.5mg/kg（约为最大推荐人用剂量的0.025倍，以体表面积计），共给药10次，在18个月观察期间，雄性大鼠皮下纤维瘤的发生率增高。另外，出生大鼠在出生后第1天或第10天连续4天皮下注射表柔比星0.75或1.0mg/kg/天（以人体表面积计，约为最大推荐人用剂量的0.015倍），共给药8次，在24月的观察期内，肿瘤发生率高于对照组。

【力创药代动力学】
体内代谢和排泄较多柔比星快，平均血浆半衰期约40小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄。48小时内，9-10%的给药量由尿排出，4天内，40%的给药量由胆汁排出，该药不通过血脑屏障。对有肝转移和肝功能受损的患者，该药在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减小剂量。肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。

【力创贮藏】
遮光，密封，在阴凉处(不超过20℃)保存。

【力创包装】
西林瓶，溴化丁基橡胶塞。1瓶/盒，5瓶/盒。

【力创有效期】
24个月

【力创执行标准】
《中国药典》2015年版二部

【力创批准文号】
国药准字H20123260

【力创上市许可持有人】
名   称：山东新时代药业有限公司
注册地址：山东费县北外环路1号

【力创生产企业】
企业名称：山东新时代药业有限公司
地    址：山东费县北外环路1号