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阿美乐(甲磺酸阿美替尼片)

   药品提示:阿美乐(甲磺酸阿美替尼片)适用于:既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

以下关于阿美乐(甲磺酸阿美替尼片)的作用机理、疗效、药理作用、适应症、用法用量、不良反应、副作用、效果、禁忌症、注意事项及其价格等信息由诺本专科新特药房专业药师为您介绍,药师同时提醒您:为了您的健康,请正确选药,合理用药。 【咨询药师】

【阿美乐药物名称】
通用名称:甲磺酸阿美替尼片
商品名称:阿美乐
英文名称:Almonertinib Mesilate Tablets
汉语拼音:JiaHuangSuanAMeiTiNiPian

【阿美乐成份】
本品主要成份为甲磺酸阿美替尼。
化学名称:N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐
化学结构式:

 

分子式:C30H35N7O2·CH4SO3
分子量:621.75

【阿美乐性状】
本品为淡黄色薄膜衣片,除去包衣后显类白色至淡黄色。

【阿美乐适应症】
本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

【阿美乐用法用量】
本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。
在使用本品治疗前,首先需要明确EGFRT790M突变状态。应采用经批准的检测方法确定存在EGFRT790M突变(详见【注意事项】)。
剂量及给药方法
本品推荐剂量为110mg,每天一次口服使用,直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用,整片吞服,并用一整杯水送服,不要咀嚼或压碎。如果漏服本品1次,若距离下次服药时间大于12小时,则应补服本品。
剂量调整
根据患者个体的安全性和耐受性,可暂停用药或减量。如果需要减量,则剂量应减至55mg,每天一次。
出现不良反应后的减量原则详见表1。
表1出现不良反应后甲磺酸阿美替尼的剂量调整原则

注:以上所述级别均指按照美国癌症研究院-不良事件通用术语标准4.03版(NCI-CTCAE4.03)进行的
严重程度分级。*如果暂停本品超过3周,未达到恢复用药标准,则永久停用。#肌肉症状(包括但不限于):肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力。
特殊人群
无需因为患者的年龄、体重、性别和吸烟状态对剂量进行调整。
功能损害
轻度功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度肝功能损害患者应慎用本品(见【药代动力学】)。
肾功能损害
轻中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品(见【药代动力学】)。

【阿美乐药理毒理】
药理作用
甲磺酸阿美替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂,对EGFR耐药或激活突变(T790M、L858R和Del19)产生不可逆抑制的IC50较野生型低约10倍。在体外细胞增殖和体内动物肿瘤移植瘤模型中,甲磺酸阿美替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R和Del19)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用,对野生型EGFR抑制作用较弱。
毒理研究
一般毒性:大鼠经口给药13周和26周,主要毒性反应为肝脏损伤、肺部炎症、皮肤反应、胃肠道毒性和检异常等,最大耐受剂量分别为60和30mg/kg(血浆暴露量为人推荐剂量110mg时的0.4~1.9倍);犬经口给药13周和39周,最高非严重毒性反应剂量为10mg/kg(血浆暴露量约为人推荐剂量110mg时的4.5倍),主要毒性反应为皮肤反应、口腔粘膜炎症和黏膜增生、检异常。
遗传毒性:甲磺酸阿美替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:甲磺酸阿美替尼给药剂量达100mg/kg,对雄性大鼠生育力未见明显不良影响;可影响雌性大鼠早期胚胎发育,引起妊娠黄体数、着床数和活胎数降低,以及着床后丢失率和吸收胎率升高,未见毒性反应剂量为30mg/kg(以mg/m2计,约为人推荐剂量110mg的2倍)。
妊娠大鼠于胚胎着床前至硬腭闭合(妊娠期第6~16天)经口给予甲磺酸阿美替尼最高剂量达100mg/kg(血浆暴露量为人推荐剂量110mg时的3倍)时,未观察到大鼠胚胎-胎仔发育异常。新西兰兔生殖毒性试验中,雌性新西兰妊娠兔(妊娠期第6~19天)经口给予甲磺酸阿美替尼最高剂量达30mg/kg,≥15mg/kg(血浆暴露量约为人推荐剂量110mg时的0.1倍)时可引起流产、早产和因母体毒性而导致的胎仔发育迟缓,未见致畸作用。
尚未开展围产期毒性试验。
致癌性:目前尚未开展致癌性研究。

【阿美乐药代动力学】
吸收
晚期NSCLC患者单次口服110mg的阿美替尼后,血浆中原型药物的达峰时间(tmax)中位数为4.00h,峰浓度(Cmax)平均值为318.50ng/mL,体内暴露量(AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞)平均值分别为5250.24、12225.55和13210.71h*ng/mL。N-去甲基代谢产物HAS-719的达峰时间比原型药物有所延迟,tmax中位数为17.55h。达峰浓度降低,Cmax平均值为36.52ng/mL,体内暴露量(AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞)平均值分别为696.45、2796.19和3756.53h*ng/mL。
110mg每天一次连续给药后,阿美替尼原型药物在体内蓄积比(Rac(AUC))平均值为1.39,活性代谢产物(HAS-719)在体内蓄积比平均值为4.07。提示连续给药后,阿美替尼原型药物在体内存在轻微的蓄积,HAS-719在体内也有一定程度的蓄积。在进食高脂肪餐后单次口服阿美替尼110mg时,显示食物对阿美替尼和HAS-719的药代动力学参数无明显影响。
分布
体外试验显示阿美替尼和HAS-719体外与人的血浆蛋白结合率均≥99.5%,体内分布较广。晚期NSCLC患者口服110mg阿美替尼后,其表观分布容积(Vd/F)为554.20L。
代谢
阿美替尼在血浆中主要以原型药物形式存在,主要活性代谢产物为N-去甲基化代谢物HAS-719,浓度约为原型药物的三分之一。单次给予阿美替尼110mg后,在晚期NSCLC患者体内平均血浆消除半衰期(t1/2)为30.62h;HAS-719的平均t1/2为55.36h。
排泄
本品以110mg剂量单次口服给药后,截止第21天收集样品结束时,从粪便中收集剂量占总剂量的84.75%,从尿液中收集的剂量占总剂量的5.44%。
肝功能损害
阿美替尼主要通过肝脏消除,肝功能损害患者服用本品后暴露量可能会增加。未对肝功能损害受试者进行过独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示,轻度肝功能异常对阿美替尼及其活性代谢产物(HAS-719)的暴露量和药代动力学参数影响较小(<10%)。在已开展临床研究中,排除了丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶>2.5×正常值上限(ULN)、或总胆红素>1.5×ULN的患者(或者如果有肝转移,相应限值放宽到5.0×ULN及3.0×ULN),尚无中重度肝功能损害患者服用本品的临床试验数据。
肾功能损害
未对肾功能损害受试者进行过独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示,
与肾功能正常(肌酐清除率CLcr≥90mL/min)患者相比,在轻度(60≤CLcr<90mL/min)和中度(30≤CLcr<60mL/min)肾功能异常患者中,阿美替尼及其活性代谢产物(HAS-719)清除率接近,暴露水平改变较小(<10%)。在已开展临床研究中,排除了血肌酐>1.5×ULN且经Cockcroft-Gault公式计算CLcr<50mL/min的患者,尚无重度肾功能损害患者服用本品的临床试验数据。

【阿美乐不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由甲磺酸阿美替尼(以下简称“阿美替尼”)引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的,在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较,也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
阿美替尼的安全性数据来自于一项I/II期联合设计的国际多中心临床试验,总计有364例晚期NSCLC患者接受本品治疗,其中有283例患者暴露于110mg(每天一次)剂量水平。在283例患者中,不良反应导致9.5%的患者暂停治疗,导致暂停治疗的不良反应(≥1%)为血肌酸磷酸激酶升高(4.9%)和丙氨酸氨基转移酶升高(1.1%);1.8%的患者因不良反应而减量,导致减量的不良反应(≥1%)为血肌酸磷酸激酶升高(1.1%);1.8%(5例)的患者因不良反应而永久停药。
在110mg剂量水平,常见的(≥5%)不良反应为皮肤及皮下组织类疾病(皮疹18.0%和瘙痒12.7%)、胃肠系统疾病(口腔炎8.8%和腹泻6.7%)、贫血(9.2%)、眼及附属器##官病症(8.1%)、肌肉骨骼及关节疼痛(7.4%)、心律异常(7.1%)、咳嗽(5.3%)和蛋白尿(5.3%)。在7.1%(20例)的心律异常中,1例为3级,1例为2级,其余均为1级。6.0%(17例)的患者发生了严重不良反应,严重不良反应(≥1%)为肺栓塞(1.1%)。
常见的(≥5%)实验室检查异常包括血肌酸磷酸激酶升高(17.0%)、天门冬氨基转移酶升高(11.3%)、丙氨酸氨基转移酶升高(10.2%)、白细胞计数降低(8.8%)和中性粒细胞计数降低(6.0%)。
110mg剂量下发生率≥5%的所有级别不良反应及发生率≥1%的3~4级不良反应详见表2。
表2阿美替尼常见不良反应&

&不良反应包括与研究药物肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无法判断的不良事件,仅除外研究者判断肯定无关的不良事件(NCI-CTCAE4.03版)。
注:以下术语代表描述某种临床病症的一组相关事件,而不仅限于单一事件:
a.皮疹:包括皮疹、皮疹瘙痒、斑疹、斑丘疹、丘疹、丘疹样皮疹、毛囊炎、红斑、结节性红斑、皮
炎、痤疮样皮炎、水疱、荨麻疹、药疹、掌跖红肿综合征和光敏性反应;
b.瘙痒:包括瘙痒症和全身的瘙痒;
c.口腔炎:包括口腔溃疡、口腔黏膜炎、阿弗他溃疡、口干、口腔疼痛、舌溃疡和舌痛;
d.眼及附属器##官疾病:包括视网膜病、黄斑病变、角膜脱落、干眼、白内障、干眼症、视力疲劳、眼
睑水肿、眼睑松垂、倒睫、流泪增加、眼睛不适和眼异物感;
e.肌肉骨骼及关节疼痛:包括背痛、肌痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、腰肋疼痛、颈痛、关节痛和骨痛;
f.心律异常:包括窦性心动过缓、室性期外收缩、心律不齐、室上性期外收缩、一度房室传导阻滞、窦性心动过速、房颤、期外收缩、房扑、结性心律失常和室上性心律不齐。
重要不良反应
血肌酸磷酸激酶升高
本品临床研究中,110mg剂量水平有48例(17.0%)患者发生血肌酸磷酸激酶升高,其中1级有19例(6.7%),2级有14例(4.9%),3级有14例(4.9%),4级有1例(0.4%)。有14例(13例3级和1例2级)患者暂停本品治疗,其中11例患者恢复了正常用药,3例患者进行了减量(1.1%)。血肌酸磷酸激酶升高未发生严重不良反应,未导致终止研究用药或退出试验。
从开始服药至血肌酸磷酸激酶升高发生的中位时间为26天,中位持续时间为22天。
血肌酸磷酸激酶升高时,患者未发生有临床意义的血肌酐、血尿素氮和血钾升高,均为正常或轻度升高(异常无临床意义)。11例(3.9%)血肌酸磷酸激酶升高的患者(3例3级,4例2级,4例1级)伴随肌肉骨骼或关节疼痛,其中5例(1例3级,2例2级,2例1级)与血肌酸磷酸激酶升高可能有关。6例血肌酸磷酸激酶升高3级的患者接受了对症治疗。
QT间期延长
本品临床研究中,110mg剂量水平有12例(4.2%)患者发生心电图QT间期延长(均为1级),未改变研究药物治疗,均自行恢复至正常。至QT间期延长发生的中位时间为22天,中位持续时间为8天。
心肌收缩力改变
本品临床研究中,未有患者发生左心室射血分数(LVEF)绝对值相对基线下降>10%且绝对值<50%。110mg剂量水平有1例患者发生4级心力衰竭,主要表现为心跳加快、呼吸急促、肢体末端肿胀和乏力等,在终止研究用药及对症治疗后恢复。
间质性肺病(ILD)
本品临床研究中,110mg剂量水平未有患者出现间质性肺病。在I期剂量递增期的260mg组曾报告1例4级间质性肺病,主要表现为肺间质性改变、呼吸困难、咳嗽或发烧等,在终止研究用药及对症治疗后恢复。
眼部疾病
本品临床研究中,110mg剂量水平有23例(8.1%)患者发生眼部疾病,表现为干眼、视力疲劳、眼睛不适和眼异物感等。其中1级有18例(6.4%),2级有5例(1.8%),均未改变研究药物治疗。至眼部疾病发生的中位时间为23天,中位持续时间为56天。

【阿美乐注意事项】
EGFRT790M突变状态的评价
当考虑使用本品治疗时,首先需要明确EGFRT790M突变阳性状态。应采用经批准的检测方法,对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆中循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。
通过肿瘤组织或血浆ctDNA检测后,如果EGFRT790M突变状态为阳性,提示可使用本品治疗。然而,如果使用的是血浆ctDNA检测,且结果为阴性,由于血浆检测结果可能会出现假阴性,建议在可能的情况下进行肿瘤组织检测。
血肌酸磷酸激酶升高
对于血肌酸磷酸激酶升高>5倍正常值上限(CTCAE≥3级)的患者,医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等肌肉症状,
根据患者的情况进行相应的剂量调整(参见表1)。同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能(如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白)、体温及血钾,建议每周检测一次。
阿美替尼与下列药物合用有可能增加血肌酸磷酸激酶升高和/或肌肉症状的风险,包括具有升高血肌酸磷酸激酶的药物(如他汀类药物)和CYP3A4酶强抑制剂类药物(如环孢菌素、红霉素、克拉霉素、依曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、烟酸、吉非贝齐、其他纤维酸衍生物或抗人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂)。
QT间期延长
本品临床研究中排除了心脏节律或传导方面有临床显著异常的患者(如QTc间期>470ms)。患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。伴有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QT间期药物的患者应定期接受心电图或电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应进行剂量调整(参见表1)。QT间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品:尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状或体征。
心肌收缩力改变
对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者,需要考虑监测心脏功能,包括在基线和服药期间测定LVEF。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者,需要考虑心脏监测包括LVEF测定。
间质性肺病(ILD)
本品临床研究中,排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者,无此类患者使用本品的数据。本品在110mg剂量水平未出现间质性肺病。
对于用药过程中出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽或发热等)急性发作和/或不明原因加重的患者,应排除ILD。在查找病因期间,应暂停使用本品。如果确诊为ILD,则应永久停用本品,并采取必要的治疗措施。
对驾驶和操作机器能力的影响
阿美替尼对驾驶和操作机器能力影响的研究尚未开展。由于可能出现乏力和头晕等不良反应,建议患者在服用本品期间驾驶或操作机器应谨慎。

【阿美乐禁忌】
对本品活性成份或任何一种辅料过敏者,禁用本品。

【阿美乐孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕
育龄期男/女性服用本品期间应避免生育,在完成本品治疗后3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后,不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
妊娠
目前尚无妊娠女性使用本品的数据,对胎儿可能的安全性风险目前不详。根据作用机制,妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。
哺乳
目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

【阿美乐儿童用药】
小于18周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。

【阿美乐老年用药】
本品临床研究中,110mg剂量水平的283例患者中,有110例(38.9%)患者的年龄≥65岁。在此类患者中不良反应的发生率为80.9%,其中3级及以上不良反应的发生率为18.2%。目前的临床研究数据表明,老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异,在医生指导下使用时无需进行剂量调整

【阿美乐药物相互作用】
CYP3A4强抑制剂
本品主要由CYP3A4酶代谢,临床研究显示本品与CYP3A4强抑制剂联用会导致暴露量显著增加(AUC增加3.1~4.0倍),治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强抑制作用的药物(如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂)。
CYP3A4强诱导剂
临床研究显示本品与CYP3A4强诱导剂联用会导致暴露量显著降低(AUC降低约90%),治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强诱导作用的药物(如利福平、卡马西平、苯妥英钠和圣约翰草等)。
其他
临床前研究显示本品为乳腺癌耐药蛋白多药转运通道(BCRP)和P-糖蛋白(P-gp)底物的可能性小或非底物,临床上本品与BCRP和P-gp的强诱导剂或强抑制剂联合使用时,发生药物相互作用的风险较小。临床前研究中,本品对BCRP有一定抑制作用(半数抑制浓度(IC50)为4.94μM),对P-gp抑制作用较强(IC50为0.33μM),临床上本品与BCRP和P-gp的底物药物联合使用可能存在一定影响。本品治疗期间应慎用为BCRP和P-gp敏感底物的窄治疗窗药物。如果患者合并服用了这类药物,应对其安全性进行密切观察。

【阿美乐药物过量】
在I期临床研究期间,有部分患者每日服用阿美替尼的剂量达到220mg(39例)和260mg(6例)。260mg组曾出现1例间质性肺病(ILD),在终止用药并经积极治疗后恢复正常。临床研究中,接受每日220mg本品的患者发生血肌酸磷酸激酶升高的频率和严重程度较110mg剂量出现了增加。尚未出现本品过量用药的临床情况。若发生药物过量时,对患者进行密切监测,并根据临床需要给予合理治疗。

【阿美乐临床试验】
II期剂量延伸期试验
在HS-10296-12-01临床试验中,包含了一项单臂、开放的II期临床研究。该研究共入组244例既往经第一/二代EGFRTKI治疗进展的EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。这些患者服用的剂量为每日110mg。该研究的主要疗效终点为根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST1.1)由独立中心评估(ICR)的客观缓解率(ORR)。
次要疗效终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DoR)、肿瘤缓解深度(DepOR)和总生存期(OS)。该研究的中位随访时间为11.8个月。
244例患者的基线特征为:平均年龄60.8岁(范围27~87岁);平均体质指数23.1kg/m2(范围15.23~33.66kg/m2);其中男性41.8%,女性58.2%;均为亚裔人种;73.0%的患者从不吸烟,1.6%正在吸烟,25.4%已戒烟;99.2%的患者为腺癌,0.8%为鳞癌;均为T790M突变阳性,其中63.5%的患者伴19外显子缺失,34.8%伴L858R突变,1.6%伴其他突变;34.8%的患者ECOG评分为0分,65.2%为1分;37.3%的患者伴有脑转移。
表3汇总了阿美替尼II期研究中由ICR评估的整体有效性数据和颅内有效性数据,包括ORR、DCR、mPFS和mDoR,中位生存期(mOS)数据尚未成熟。
表3II期剂量延伸期的有效性结果(ICR评估)

说明:该表格呈现的数据是由ICR根据RECISTv1.1评估的结果,其中疾病缓解都是经过确认的缓解(PR),疾病稳定(SD)为达到疾病稳定标准、且距离首次给药时间间隔至少5周。1,首次给药到客观疾病进展或未进展情况下的死亡时间,此次呈现的数据成熟度为48.0%;2,首次记录经确认的缓解到客观疾病进展或未进展情况下死亡的时间。
CNS转移患者的疗效数据
在研究治疗开始前至少4周内,无需类固醇药物治疗、具有无症状性、疾病稳定的脑转移患者可入组研究。II期剂量延伸期研究入组了91例研究者判断基线有脑转移的患者,其中有23(9.4%)例患者经ICR评估有颅内靶病灶。由ICR根据RECISTv1.1标准评估的CNS疗效总结如下:颅内肿瘤客观缓解率(CNSORR)为60.9%(95%CI:38.5%,80.3%),其中一例(4.3%)患者为完全缓解(CR);颅内疾病控制率(CNSDCR)为91.3%(95%CI:72.0%,98.9%),颅内中位无疾病进展生存时间(CNSmPFS)为10.8月(数据成熟度为47.8%),颅内中位疾病缓解持续时间(CNSmDoR)为11.3月。

【阿美乐包装】
55mg*20片

【阿美乐贮藏】
密封,在30℃以下保存。

【阿美乐有效期】
18个月。

【阿美乐批准文号】
国药准字H20200004

【阿美乐生产企业】
江苏豪森药业集团有限公司

 

 

    编号
    药品名称
    通用名
    产地
    规格
    单位
    参考价(元)
    14755
    阿美乐(甲磺酸阿美替尼片)
    甲磺酸阿美替尼片
    江苏豪森药业集团有限公司
    55mg*20片/盒
    12500元

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