纳信得（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）

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【纳信得警示语】
乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的重度肝肿大和中断治疗后肝炎恶化
核苷类似物(包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片)与其它抗逆转录病毒药物联合用药治疗中，已经报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的重度肝肿大现象(包括致死病例)[参见注意事项] 。
在中止抗乙肝治疗(包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片)的HBV感染患者中已有报告发生重度肝炎急性加重。对于中止抗乙肝治疗(包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片)的患者，应在至少数月的临床和实验室随访中，对肝功能进行密切监测。必要时，可对患者重新进行抗乙肝治疗[参见注意事项] 。

【纳信得药物名称】
商品名称：纳信得
通用名称：富马酸替诺福韦二吡呋酯片
英文名称：Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets
汉语拼音：Fumasuan Tinuofuwei‘erbifuzhi Pian

【纳信得成份】
本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯。
化学名称：9-((R)-2-((双(((异丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤 富马酸盐（1:1）。
化学结构式：
分子式：C19H30N5O10.C4H4O4
分子量：635.52

【纳信得性状】
本品为蓝色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【纳信得适应症】
HIV-1感染
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染。
使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗HIV-1感染时，应考虑以下几点：
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括：
·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯
·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯
·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯
·恩曲他滨替诺福韦
慢性乙型肝炎
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。
在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HBV感染时，应考虑到以下要点：
·成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据。受试者为肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝成人受试者。
·富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价。
·临床试验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少，因此尚无法对疗效下结论。

【纳信得规格】
0.3g

【纳信得用法用量】
成人和12岁及12岁以上儿童患者(35kg或以上)推荐剂量
对HIV-1或慢性乙肝的治疗：剂量为每次300mg(一片)，每日一次，口服，空腹或与食物同时服用。
对于慢性乙肝的治疗，最佳疗程尚未明确。体重小于35kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。
成人肾功能损害者使用剂量的调整
在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加(参见“药代动力学”)。对基线肌酐清除率<50mL/分钟的患者，应按照表1调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。
在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非HIV和非HBV感染受试者，包括需要血液透析的晚期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。
在中度到重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价，因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能(参见“注意事项”)。
对轻度肾功能损害(肌酐清除率50～80mL/分钟)的患者，无需调整剂量。在这些患者中应定期监测计算出来的肌酐清除率和血清磷。(参见“注意事项”)。
在肌酐清除率＜10mL/分钟的非血液透析患者中，尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价，所以对这些患者没有给药建议。
尚无肾功能损害儿童患者给药建议数据。

【纳信得不良反应】
使用富马酸替诺福韦二吡呋酯片的患者，有罕见的肾功能损害、肾功能衰竭和近端肾小管病变（包括Fanconi综合征）的发生，并已有导致骨骼异常的报告（有时导致骨折）。推荐服用本品进行肾功能监测。
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【纳信得禁忌】
富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

【纳信得注意事项】
乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性
单独使用核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意；然而，在没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。
中断治疗后乙肝恶化
对感染HBV但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测，包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当，可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗。
新出现的或更严重的肾功能损害
替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和Fanconi综合征（肾小管损伤伴严重低磷酸血症）的病例（参见[不良反应]上市后经验）。
建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行肌酐清除率计算。对有肾功能损害风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者，应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷。
建议对所有肌酐清除率低于50 mL/min的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期，并密切监测其肾功能（参见[用法用量]）。
在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。
如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂，应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。
与其他药物联用
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括：
依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，
利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，
艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，或
恩曲他滨替诺福韦。
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药（参见[药物相互作用]）。
HIV-1和HBV合并感染的患者
因存在HIV-1耐药风险，富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒联合治疗方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。
所有HBV感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行HIV-1抗体检查。也建议所有HIV-1感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前进行慢性乙肝的检查。
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【纳信得孕妇及哺乳期妇女用药】
美国妊娠分级B类：
在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育能力损伤或对胎仔有伤害。然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。因为动物生殖研究并不是总能预测人的反应，所以在妊娠期间不应用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非十分需要。
哺乳妇女：美国疾病控制和预防中心建议HIV感染的母亲不要母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后HIV传播的风险。在大鼠中进行的研究证明替诺福韦在乳汁中有分泌。不清楚人类乳汁中有无替诺福韦分泌。因为HIV传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生，所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，应当要求她们不要母乳喂养。

【纳信得儿童用药】
已有国外临床研究数据支持富马酸替诺福韦二吡呋酯用于治疗2至18岁的HIV患者的安全性。并有研究数据表明，富马酸替诺福韦二吡呋酯在推荐的剂量范围内，在2-18岁患者的体内药代特征与临床试验中建立的成人安全有效剂量的药代特征是相似的。
用于2岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。

【纳信得老年用药】
富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验没有入选足够数量的年满65岁或以上的受试者，无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言，老年患者选择剂量应当谨慎，切记他们肝、肾、心功能下降，并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率增加。

【纳信得药物相互作用】
在明显高于(~300倍)体内所观察到的浓度时，替诺福韦在体外没有对下列任何一种人CYP异构体介导的体外药物代谢产生抑制作用：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。然而，在CYP1A底物的代谢中观察到小幅度(6％)但具有统计学意义的降低。根据体外实验结果和已知的替诺福韦清除途径，替诺福韦与其他药物之间存在由CYP介导的相互作用的可能性很小。
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【纳信得药物过量】
在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg治疗剂量时的临床经验很有限。临床研究中，有8名受试者接受了持续28天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600 mg治疗。没有发生严重不良反应的报告。更高剂量可能产生的影响尚不清楚。
如果发生服用过量，必须监测患者是否有中毒的证据，如有必要，应采用标准的支持性治疗方案。
替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为54％。富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg单次给药后，1次4小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的10％。

【纳信得药理毒理】
作用机制：富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶α、β线粒体DNA聚合酶γ是弱抑制剂。
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【纳信得药代动力学】
在健康志愿者盒HIV-1感染者中评论了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中替诺福韦的药代动力学相似。
吸收：富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中，替诺福韦的口服生物利用度大约为25％。在空腹状态下，HIV-1感染患者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小时内达到Cmax。Cmax和AUC分别是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。
在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为75-600mg之间时，替诺福韦的药代动力学和剂量呈比例关系，不受重复给药的影响。
食物对口服吸收的影响：在进食高脂肪餐（~700-1000kcal，含40％-50％的脂肪）后，口服给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，口服生物利用度增加，AUC0-∞约增加40％，Cmax约增加14％。然而当富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡食物一起给药时，与空腹给药相比，对替诺福韦的药代动力学没有显著影响。食物使替诺福韦达到Cmax的时间延迟了大约1小时。不控制食物的成分，在进食状态下，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg每天一次，多次给药后替诺福韦的Cmax和AUC分别是326±119ng/mL和3324±1370ng·hr/mL。
分布：在替诺福韦浓度范围0.01-25μg/m之间，其在体外与人血浆或血清蛋白的体内结合率分别小于0.7％和7.2％。替诺福韦以1.0mg/kg和3.0mg/kg的剂量静脉注射给药后，稳态分布容积分别是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。
代谢和清除：体外研究表明，富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦都不是CYP450酶的底物。
替诺福韦静脉注射给药后72小时内，在尿液中以替诺福韦药物原型的形式大约回收了给药剂量的70％-80％。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后，替诺福韦的终末半衰期大约为17小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg每天一次多次给药后（进食状态下），24小时内在尿液中可回收给药剂量的30％±10％。
替诺福韦通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方式被清除。与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争。
特殊人群
种族：高加索人和中国人之间替诺福韦药代动力学相似。
性别：在男性和女性患者中，替诺福韦的药代动力学相似。
儿童：52例HBV感染儿童受试者(12至<18岁)口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg片每日一次后，替诺福韦的暴露量与HIV-1感染成人及儿童暴露量相似。
老年人：老年人(>65岁)中没有进行药代动力学试验。
肝功能损害：在中度到重度肝功能损害的非HIV感染受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后，对替诺福韦的药代动力学进行了研究。与没有肝功能损害的受试者相比，肝功能损害的患者中替诺福韦的药代动力学没有实质性的改变。在肝功能损害的患者中不需要改变富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药剂量。
肾功能损害：肾功能损害的受试者中替诺福韦的药代动力学发生改变(参见“注意事项-肾功能损害”)。在肌酐清除率低于50mL/分钟或晚期肾病(ESRD)要求透析的受试者中，替诺福韦的Cmax和AUC0-∞增加表16。建议在肌酐清除率<50mL/分钟的患者中或在患晚期肾病要求透析的患者中更改富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期(参见“用法用量”)。
替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为54％。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg单次给药后，一次4小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的10％ 。

【纳信得贮藏】
密封，在干燥处保存

【纳信得包装】
口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装，内加药用固体纸袋装硅胶干燥剂。30片/瓶。

【纳信得有效期】
24个月

【纳信得执行标准】
YBH02462017

【纳信得批准文号】
国药准字H20173185

【纳信得生产企业】
企业名称：齐鲁制药有限公司
生产地址：济南市高新区新泺大街317号