维建乐（奥比帕利片）

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【维建乐药物名称】
商品名称：维建乐 Viekirax
通用名称：奥比帕利片
汉语拼音：Aobipali Pian
维建乐英文名：Ombitasvir, Paritaprevir and Ritonavir Tablets

【维建乐成份】
本品为复方制剂，其组分为：奥比他韦12.5mg，帕立瑞韦75mg和利托那韦50mg。

【维建乐性状】
本品为粉色椭圆形薄膜衣片，一面刻有“AV1”字样，除去包衣后显白色或类白色。

【维建乐适应症】
本品与其他药物联用适于治疗成人慢性丙型肝炎（CHC）（见【用法用量】、【注意事项】、【药理毒理】和【临床试验】）。对于丙型肝炎病毒（HCV）基因型特异活性，见【注意事项】、【药理毒理】和【临床试验】。

【维建乐用法用量】
本品应在有治疗慢性丙型肝炎经验的临床医生指导下使用。
剂量
本品的推荐口服剂量为每日一次，每次两片（每片剂量12.5?mg/75?mg/50 mg），需与食物同服。
本品应与治疗HCV的其他药物联用（见表1）。

达塞布韦钠和利巴韦林的具体给药说明，包括剂量调整，请参见各自产品说明书。
漏服剂量
倘若漏服某次本品剂量，可在漏服剂量排定时间的12小时之内服用该处方剂量。如果从本品常规服药时间起已超过12小时，则不应补充漏服的剂量，患者应按排定的给药时间服用下一剂量。应告知患者，不得服用双倍剂量。
特殊人群
HIV-1合并感染
遵循表1的给药建议。对于HIV抗病毒药物的给药建议，请参见【注意事项】（HIV合并感染患者治疗）和【药物相互作用】，更多信息参见【临床试验】。
肝移植受体
建议本品+达塞布韦钠+利巴韦林治疗感染HCV基因1型的肝移植受体，疗程为24周。建议本品+利巴韦林联用治疗基因4型感染患者。利巴韦林的起始剂量宜为较低剂量。在肝移植后研究中，利巴韦林按个体化方案给药，多数受试者的给药剂量为每日600~800mg（见【临床试验】）。对钙调磷酸酶抑制剂的给药建议，请参见【药物相互作用】。
老年用药
老年患者使用本品无需调整给药剂量（见【药代动力学】）。
肾功能损害
轻度、中度、重度肾功能损害患者或者进行透析的终末期肾病患者无需调整本品给药剂量（见【药代动力学】）。需使用利巴韦林的患者请参考利巴韦林说明书中关于肾功能损害患者的使用信息。
肝功能损害
轻度肝功能损害 （Child-Pugh A级） 患者无需调整本品给药剂量。合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）或重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品（见【禁忌】、【注意事项】和【药代动力学】）。
儿童用药
尚无本品用于18岁以下未成年人的安全性和有效性数据。
给药方法
口服片剂。应指导患者吞服整片药物（即：患者不应咀嚼、掰碎或溶解药片）。本品应与食物同服，以增加药物吸收，无需考虑食物中的脂肪和卡路里的含量（见【药代动力学】）。

【维建乐药理毒理】
药理作用
本品与达塞布韦联用，包含了三种直接抗病毒组分，这些药物的作用机制明确，耐药性互不重叠，作用于HCV生命周期的多个环节。达塞布韦的药理学特征请参见其产品说明书的【药理毒理】。
利托那韦
利托那韦对HCV无活性。利托那韦是一种CYP3A抑制剂，能增加CYP3A底物（帕立瑞韦）的全身暴露量。
奥比他韦
奥比他韦是一种HCV NS5A抑制剂，HCV NS5A是病毒复制所必需的。
帕立瑞韦
帕立瑞韦是一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，该蛋白酶是HCV编码的、裂解多聚蛋白所必需的（裂解成NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B），也是病毒复制所必需的。
抗病毒活性
奥比他韦
在HCV复制子细胞培养试验中，奥比他韦作用于基因1a型-H77和基因1b-Con1病毒株的EC50分别为14.1pM和5pM；当40%人血浆存在时，奥比他韦的活性减弱11~13倍；作用于初治受试者基因1a型和1b型分离病毒株的EC50均值为0.66pM（范围：0.35~0.88pM；n=11）和1.0pM（范围：0.74~1.5 pM; n=11）。采用代表基因型2a、2b、3a、4a、5a和6a单一病毒株的NS5A构建复制子细胞系，奥比他韦在细胞系中的EC50分别为12、4.3、19、1.7、3.2和366pM。
帕立瑞韦
在HCV复制子细胞培养试验中，帕立瑞韦作用于基因1a型-H77和基因1b-Con1病毒株的EC50分别为1.0pM和0.21 nM；当40%人血浆存在时，帕立瑞韦的活性减弱24~27倍；作用于初治受试者基因1a型和1b型分离病毒株的EC50均值为0.86?nM （范围：0.43~1.87?nM; n=11）和0.06?nM （范围：0.03~0.09?nM；n=9）。帕立瑞韦作用于2a-JFH-1复制子细胞系的EC50为5.3nM，采用代表基因型3a、4a和6a单一病毒株的NS3构建复制子细胞系，帕立瑞韦在细胞系中的EC50分别为19、0.09和0.68nM。
利托那韦对HCV无抗病毒活性，利托那韦的存在不影响帕立瑞韦的体外抗病毒活性。
毒理研究
遗传毒性：
奥比他韦及其主要非活性人体代谢产物（M29，M36）Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
帕立瑞韦人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性，Ames试验、大鼠肝脏彗星试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
奥比他韦
奥比他韦剂量达200mg/kg（约为人临床剂量暴露量的25倍），对小鼠胚胎-胎仔生存或生育力未见明显影响。奥比他韦在妊娠小鼠和兔中剂量分别达150mg/kg和60mg/kg（分别约为人临床剂量暴露量的28倍和4倍），均未见药物相关的胎仔毒性或致畸性。在小鼠围产期发育毒性试验中，剂量达200mg/kg/日，对子代行为、生殖或发育未见药物相关的影响，在母体内的暴露量约为人临床剂量的25倍。
奥比他韦在妊娠家兔体内的暴露相当于人临床剂量的4倍时，可见致畸作用，主要表现小眼畸形和门牙缺失，但发生率较低。小鼠胎仔出现眼睑缺损的发生率增加，其与奥比他韦治疗的相关性尚不明确。奥比他韦主要非活性人体代谢产物（M29、M36），给药剂量分别达4.5mg/kg日、6mg/kg/日，未见致畸性，在妊娠小鼠体内的暴露量相当于人临床剂量的26倍。
奥比他韦可能会通过妊娠小鼠乳汁分泌，其在哺乳幼仔体内的暴露量约为药物母体暴露的16%。哺乳期大鼠乳汁中可检测到奥比他韦的母体化合物，但对子代未见影响。奥比他韦的衍生物对妊娠大鼠胎盘的通透性极小。
帕立瑞韦/利托那韦
帕立瑞韦/利托那韦剂量达300/30mg/kg/日，对大鼠的生存或生育力未见影响，该剂量下帕立瑞韦在大鼠体内的暴露量约为人临床剂量的2-5倍。妊娠大鼠剂量达450/45mg/kg/日（约为人临床剂量暴露量的8倍），未见药物相关的致畸或胎仔毒性。在大鼠围产期发育毒性试验中，剂量达300/30mg/kg/日（约为人临床剂量暴露量的17倍），对子代行为、生殖或发育未见药物相关的影响。
当小鼠体内的暴露量相当于人临床剂量的32/8倍时，帕立瑞韦/利托那韦表现出发生率较低的致畸性（眼睑缺损）。当暴露量比临床推荐剂量下人体暴露量高2-8倍时，帕立瑞韦/利托那韦对胚胎-胎仔生存能力或生育力等无影响。
帕立瑞韦及其水解产物M13是哺乳大鼠乳汁中观察到的主要成分，对子代未见影响。帕立瑞韦衍生物几乎不通过妊娠大鼠胎盘。
致癌性：
奥比他韦在转基因小鼠6个月和大鼠2年的致癌性试验中，小鼠和大鼠给药剂量分别达150mg/kg/日、30mg/kg/日，未见致癌性。在小鼠和大鼠体内的暴露量相当于人临床剂量25mg的26倍、16倍。
帕立瑞韦/利托那韦在转基因小鼠6个月和大鼠2年的致癌性试验中，小鼠和大鼠给药剂量均达300?mg/30?mg/kg/日），未见致癌性，帕立瑞韦在小鼠和大鼠体内的暴露量相当于人临床剂量150mg的38倍、8倍。

【维建乐药代动力学】
已在健康成人受试者和慢性丙型肝炎受试者中评价了本品+达塞布韦钠的药代动力学。表21显示本品（奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦） 25?mg/150?mg/100?mg，每日一次，联合达塞布韦250?mg，每日2次，与食物同服，多个剂量给予健康志愿者后的 Cmax和AUC的均值。

吸收
奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦经口服给药后吸收，Tmax均值约4~5小时。奥比他韦的暴露量随剂量增加而成比例增加，但帕立瑞韦和利托那韦暴露量的增加高于剂量增加的比例。奥比他韦的累积量微乎其微，利托那韦和帕立瑞韦的累积约为1.5-2倍。给药约12天后，此复合制剂的药代动力学达到稳态。
当本品与食物同服时，奥比他韦和帕立瑞韦的绝对生物利用度分别约为50%。
帕立瑞韦/利托那韦对奥比他韦和达塞布韦的影响
当帕立瑞韦/利托那韦存在时，达塞布韦的暴露量约下降50%~60%，而奥比他韦的暴露量增加31-47%。
奥比他韦对帕立瑞韦/利托那韦和达塞布韦的影响
当奥比他韦存在时，对帕立瑞韦暴露量的影响微乎其微（变化率为5%~27%），而达塞布韦的暴露量约增加30%。
达塞布韦对帕立瑞韦/利托那韦和奥比他韦的影响
当达塞布韦存在时，帕立瑞韦的暴露量增加50%~60%，而奥比他韦的暴露量无变化。
食物的影响
奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦应与食物同服。采用奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦进行的所有临床试验均是与食物同服。
相对于空腹状态，奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦与食物同服，其暴露量（AUC）分别增加了82%、211%和49%。无论食物类型或卡路里含量（600千卡vs 1000千卡）如何，暴露量的增量相似。为了最大限度地提高药物吸收，本品应与食物同服，无需考虑脂肪和卡路里的含量。
分布
奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦与血浆蛋白高度结合。在肾功能或肝功能损害受试者中，血浆蛋白结合率无明显变化。人全血浓度与血浆浓度之比为0.6~0.8，结果显示奥比他韦和帕立瑞韦优先分布在全血的血浆中。奥比他韦与人血浆蛋白的结合率约为99.9%。帕立瑞韦与人血浆蛋白的结合率约为97-98.6%。利托那韦与人血浆蛋白的结合率大于99%。
体外数据显示，帕立瑞韦是人肝脏摄取转运蛋白（OATP1B1和OATP1B3）的一种底物。
生物转化
奥比他韦
奥比他韦主要经酰胺水解、随后经氧化代谢。14C-奥比他韦以25mg剂量单次给药，人血浆放射活性的8.9%来自原型药物；在人血浆中共发现13种代谢产物。预计这些代谢产物无抗病毒活性或靶标外药理学活性。
帕立瑞韦
帕立瑞韦主要经CYP3A4代谢，少部分经CYP3A5代谢。14C帕立瑞韦/利托那韦以200mg/100mg剂量单次给药后，人体血浆放射活性的90%来自原型药物，是血液循环中的主要成分。在血液循环中至少发现5种次要代谢产物，约占血浆放射活性的10%。预计这些代谢产物无抗病毒活性。
利托那韦
利托那韦主要经CYP3A代谢，少部分经CYP2D6代谢。当14C-利托那韦口服液以600mg剂量单次给予人体后，几乎全部血浆放射活性来自利托那韦原型药物。
清除
奥比他韦
奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦（+/-达塞布韦钠）给药后，奥比他韦的血浆半衰期均值为21~25小时。14C- 奥比他韦25mg单次给药后，在粪便和尿液中检测到的放射活性分别为90%和2%。原型药物占粪便中总放射活性的88%，此结果显示奥比他韦主要通过胆汁排泄。
帕立瑞韦
奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦（+/-达塞布韦钠）给药后，帕立瑞韦的血浆半衰期均值约5.5小时。14C -帕立瑞韦200mg与利托那韦100mg联用后，在粪便检测到的放射活性为88%，而尿中检测到的放射活性很少（8.8%）。原型药物的代谢和胆汁排泄有助于帕立瑞韦的清除。
利托那韦
奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦给药后，利托那韦的血浆半衰期均值约4小时。14C -利托那韦口服液600mg给药后，在粪便和尿中检测到的放射活性分别为86.4%和11.3%。
体外相互作用数据
临床相关浓度下，奥比他韦和帕立瑞韦在体内并不抑制有机阴离子转运蛋白（OAT1），预计的奥比他韦和帕立瑞韦也不抑制有机阳离子转运蛋白（OCT1和OCT2）、有机阴离子转运蛋白（OAT3）或多药毒性化合物外排蛋白（MATE1和MATE2K）。临床相关浓度下，利托那韦不抑制OAT1，预计也不抑制OCT2、OAT3、MATE1和MATE2K。
特殊人群
老年用药
基于3期临床试验中群体药代动力学分析数据，从54岁（3期研究的年龄中位数）起，年龄每增加或降低10岁，导致奥比他韦的暴露量改变10%、帕立瑞韦的暴露量改变≤20%。尚无75岁以上患者的药代动力学信息。
性别或体重
基于3期临床试验群体药代动力学研究分析数据，女性受试者的奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦等暴露量分别比男性受试者高55%、100%和15%。然而，无需根据患者年龄调整剂量。体重从76kg起（3期研究的平均体重）每变化10kg，导致奥比他韦的暴露量改变10%以下，但帕立瑞韦的暴露量无变化。体重不是利托那韦暴露量的一个显著预测因素。
种族或人种
基于3期临床研究的群体药代动力学分析，亚洲受试者中奥比他韦的暴露量比非亚洲受试者高18%至21%，帕立瑞韦的暴露量比非亚洲受试者高37%至39%。亚洲和非亚洲受试者中利托那韦的暴露量相当。
3期临床试验中388名HCV GT1型亚洲受试者（伴或不伴肝硬化）检测帕立瑞韦、奥比他韦、达塞布韦和利托那韦联合或不联合利巴韦林的暴露量。奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦合并达塞布韦多次剂量给药后，中国受试者与西方受试者体内各组分的暴露量相当。
肾功能损害
奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦在轻度、中度和重度肾功能损害的受试者中的暴露量的变化不具有显著的临床意义。终末期肾透析患者的临床数据有限，但在此患者人群中的暴露量的变化也不具有显著的临床意义。本品+/-达塞布韦钠用于伴轻度、中度和重度肾功能损害患者时无需调整剂量（见【用法用量】）。
评估了奥比他韦25 mg、帕立瑞韦 150 mg和利托那韦 100 mg联合或不联合达塞布韦400 mg联合给药，在轻度（CrCl: 60 至 89 ml/min）、中度(CrCl: 30 至 59 ml/min)和重度(CrCl: 15 至 29 ml/min)肾功能损害受试者中的药代动力学。
本品联合达塞布韦钠给药后
肾功能正常的受试者与轻度、中度、重度肾功能损害受试者相比，奥比他韦的暴露量相当。肾功能正常的受试者与轻度、中度、重度肾功能损害受试者相比，帕立瑞韦的Cmax 相当，但帕立瑞韦的AUC分别升高19%、33%和45%。利托那韦血浆浓度随肾功能下降而升高：轻度、中度、重度肾功能损害受试者的Cmax和AUC分别增加26%~42%、48% ~80%、66%~114%。
本品给药后
本品给药后，奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦暴露量在轻度、中度、重度肾功能损害受试者中的变化与本品+达塞布韦钠联用后观察到的结果相似，认为结果无临床意义。
肝功能损害
本品联合达塞布韦钠给药后
轻度（Child-Pugh A级）、中度（Child-Pugh B级）、重度（Child-Pugh C级）肝功能损害受试者中评价了奥比他韦 25?mg+帕立瑞韦200?mg+利托那韦 100?mg联合达塞布韦400?mg治疗的药代动力学。
与肝功能正常受试者相比，轻度肝功能损害受试者接受帕立瑞韦、利托那韦、奥比他韦给予治疗，Cmax和AUC的均值分别下降29%~48%、34%~38%和不超过8%。
与肝功能正常受试者相比，中度肝功能损害受试者的奥比他韦和利托那韦Cmax和AUC的均值分别下降29%~30%、30~33%，而帕立瑞韦的Cmax和AUC的均值增加26~62%（见【用法用量】、【注意事项】和【不良反应】）。
与肝功能正常的受试者相比，重度肝功能损害受试者的帕立瑞韦Cmax和AUC的均值增加3.2~9.5倍；利托那韦的Cmax均值下降35%，AUC增加13%；奥比他韦的Cmax和AUC的均值分别下降68%和54%。
合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）和重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品（见【用法用量】和【注意事项】）。
本品给药后
尚未在轻度（Child-Pugh A级）、中度（Child-Pugh B级）、重度（Child-Pugh C级）肝功能损害受试者中评估过奥比他韦 25?mg+帕立瑞韦200?mg+利托那韦 100?mg联用的药代动力学。可将奥比他韦 25?mg+帕立瑞韦200?mg+利托那韦 100?mg联合达塞布韦400?mg治疗的药代动力学评估结果外推至奥比他韦 25?mg+帕立瑞韦200?mg+利托那韦 100?mg联用。
儿童用药
尚未开展本品治疗儿童患者的药代动力学（见【用法用量】）。

【维建乐不良反应】
全球研究安全性摘要
全球研究中，安全性摘要是基于接受本品+达塞布韦钠+/-利巴韦林治疗的2600多例受试者所完成2期和3期临床试验的汇总数据。
在接受本品+达塞布韦钠+利巴韦林治疗的受试者中，最常报告的不良反应（20%以上受试者）为乏力和恶心。0.2%（5/2,044）的受试者因为不良反应而永久终止治疗。4.8% （99/2,044）受试者因为不良反应而降低利巴韦林剂量。
在接受本品+达塞布韦钠（不含利巴韦林）治疗的受试者中，与利巴韦林相关的典型不良事件（例如恶心、失眠、贫血）发生率较低，并且没有患者（0/588）因不良反应而永久终止治疗。
本品+达塞布韦钠联用治疗代偿期肝硬化受试者的安全性与无肝硬化受试者相似（与利巴韦林联用时一过性高胆红素血症发生率增加除外）。
不良反应列表
表2列出的不良反应是与本品+达塞布韦钠+/-利巴韦林联用存在因果关系的不良事件，这些不良事件与研究药物之间的因果关系至少有合理的可能性。表2给出的在本品+达塞布韦钠的联用方案治疗时发生的绝大多数不良反应的严重程度为1级。
下表按系统器##官分类和发生频率列出不良反应。按如下所示定义频率：很常见（≥1/10）、常见（≥1/100~<1/10）、不常见（≥1/1,000~<1/100）、罕见（≥1/10,000 ~ <1/1,000）或极罕见（<1/10,000）。

部分不良反应描述
实验室异常值
部分实验室参数的变化见表3。简洁起见，以并排表格形式呈现；但不应将设计不同的各试验进行直接比较。

血清ALT升高
接受本品+达塞布韦钠+/-利巴韦林治疗的临床试验汇总分析中，有1%受试者在开始给药后其血清ALT水平高于正常值上限（ULN）5倍以上。由于同时服用含炔雌醇药物的女性患者其ALT升高发生率达26%，因此禁止这些药物与本品（+/-达塞布韦钠）联用。接受激素替代疗法中常用的其他雌激素类型（如：雌二醇和结合雌激素）治疗时，未观察到ALT升高的发生率增加。ALT升高通常无症状，通常在治疗期间的最初4周内出现（平均时间为20天，范围：8-57天），多数事件随着继续治疗而消失。有2例患者因为ALT的升高而停用本品+达塞布韦钠，包括接受炔雌醇治疗的1例患者。有3例患者中断本品+达塞布韦钠治疗1~7天，包括接受炔雌醇治疗的1例患者。绝大多数ALT升高为一过性的，且被判断为与药物有关。ALT的升高通常与胆红素的升高无关。肝硬化不是ALT升高的一个危险因素（见【注意事项】）。
血清胆红素升高
在接受本品+达塞布韦钠+利巴韦林治疗的受试者中观察到血清胆红素（主要为间接胆红素）一过性升高，这与帕立瑞韦抑制胆红素转运蛋白OATP1B1/1B3以及利巴韦林诱发溶血相关。胆红素升高发生于开始接受治疗后，在研究第1周达到峰值，通常随继续治疗而恢复。胆红素的升高与转氨酶升高无关。不接受利巴韦林联合治疗的受试者出现间接胆红素升高的发生率较低。
肝移植受体
感染HCV的肝移植受体（除接受免疫抑制剂治疗外）接受本品+达塞布韦钠+利巴韦林治疗的总体安全性与3期临床试验中接受本品+达塞布韦钠+利巴韦林治疗受试者相似，尽管有一些不良反应的发生率有所增加。10例受试者（29.4%）至少出现一次基线后血红蛋白低于10g/dL。10/34例受试者（29.4%）因为血红蛋白的下降而调整利巴韦林给药剂量，2.9%（1/34）受试者暂停利巴韦林。利巴韦林剂量的调整对SVR率无影响。5例受试者需要给予促红细胞生成素，这些患者接受的利巴韦林起始剂量为每日1000-1200mg。无受试者接受输血治疗。
HIV/HCV合并感染患者
HCV/HIV-1合并感染者的总体安全性与HCV单纯感染者相似。17例（27.0%）受试者的总胆红素一过性升高至>3×ULN（主要为间接胆红素）；其中15例受试者接受了阿扎那韦治疗。在出现高胆红素血症的受试者中，无患者伴随转氨酶升高。
皮肤反应
在PEARL-II、PEARL-III和PEARL-IV中，本品+达塞布韦钠（7%）和本品+达塞布韦钠联合利巴韦林（10%）治疗的受试者报告了皮疹相关事件。在SAPPHIRE-I和SAPPHIRE-II中，16% 本品+达塞布韦钠联合利巴韦林治疗的受试者和9%安慰剂治疗组受试者报告了皮肤反应。在TURQUOISE-II中，分别有18%和24%接受12或24周本品+达塞布韦钠联合利巴韦林治疗的受试者报告了皮肤反应。大多数事件的严重程度为轻度。未出现严重事件或重度皮肤反应，如Stevens Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、多形性红斑（EM）或伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）等。
上市后不良反应报道
肝胆系统疾病：接受本品+/-达塞布韦钠+/-利巴韦林治疗的患者中，已有报道肝功能失代偿和肝衰竭（见【注意事项】）。这些事件的发生频率未知。
亚洲地区3期临床试验安全性摘要
亚洲地区3期临床试验的安全性结果与全球研究结果相似。
儿童用药
尚无本品用于18岁以下未成年人的安全性数据。

【维建乐注意事项】
一般注意事项
不建议本品单独使用，必须与其他治疗丙型肝炎病毒感染的药物联用（见【用法用量】和【药理毒理】）。
肝硬化患者出现肝功能失代偿和肝衰竭的风险
在接受本品+/-达塞布韦钠（+/-利巴韦林）治疗的患者中，已有关于出现肝功能失代偿和肝衰竭的上市后报道，包括需要肝脏移植或致命结果。在出现这些严重结果的患者中，大部分患者在开始接受治疗之前已确诊为晚期或失代偿期肝硬化。尽管难以判定此事件的发生与患者处于肝脏疾病的晚期之间的因果关系，但是无法排除其潜在风险。
合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）和重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品（见【用法用量】、【不良反应】和【药代动力学】）。
对于肝硬化患者：
监测肝功能失代偿的临床体征和症状（例如腹水，肝性脑病，静脉曲张出血）。
基线、接受治疗的最初4周以及之后出现临床指征时，应进行肝功能实验室检查，包括直接胆红素。
出现证据显示肝功能失代偿的患者立即停止治疗。
ALT升高
在本品+达塞布韦钠（+/-利巴韦林）联用的临床试验中，约1%受试者（35/3039）出现ALT一过性升高至正常值上限5倍以上。ALT升高通常无症状，发生于治疗期间的最初4周内，不伴胆红素升高，且继续本品+达塞布韦钠（+/-利巴韦林）治疗，约2周内ALT出现下降。
接受含炔雌醇（例如：复方口服避孕药或阴道避孕环）药物治疗的亚组受试者中，ALT升高明显更为常见（6/25例受试者）（见【禁忌】）。相比之下，在接受其他类型雌激素（通常用于激素替代疗法，即：口服和外用雌激素与结合型雌激素）的受试者中，ALT升高的发生率与不使用雌激素药物的受试者中观察到的结果相似（各组ALT升高发生率约为1%）。
在开始本品+达塞布韦钠联用前，接受含炔雌醇药物治疗的患者（即：多数为复方口服避孕药或阴道避孕环）必须改为其他避孕方法（例如：仅含孕激素的避孕药或非激素避孕方法）（见【禁忌】和【药物相互作用】）。
虽然本品与达塞布韦钠联用所致的ALT升高一般无临床症状，但应指导患者注意观察肝脏炎症的早期症状（例如：乏力、无力、食欲减退、恶心和呕吐），且注意观察后期症状（例如：黄疸和粪便变色），如果出现此类症状应立即咨询医生。无肝硬化患者无需遵循针对肝硬化患者（见上）的肝酶定期监测。提前停用可能导致耐药，但尚不清楚对后续治疗的影响。
妊娠及与利巴韦林联用
见【孕妇及哺乳期妇女用药】
当本品与利巴韦林联用时，育龄女性或男性患者的女性伴侣必须采用有效的避孕措施。更多信息参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和利巴韦林药物说明书。
与他克莫司、西罗莫司和依维莫司联用
由于利托那韦对CYP3A的抑制作用，本品和达塞布韦钠与全身给药的他克莫司、西罗莫司或依维莫司合并用药时，会增加这些免疫抑制剂的血药浓度（见【药物相互作用】）。观察到本品和达塞布韦钠与全身给药的他克莫司合用时发生了严重和/或危及生命的事件，预计与西罗莫司和依维莫司合并用药时会存在类似风险。
除非治疗获益大于潜在风险，否则应该避免将他克莫司或西罗莫司与本品和达塞布韦钠合并用药。如果他克莫司或西罗莫司与本品和达塞布韦钠合并用药，应该谨慎，推荐剂量和监测方法可参见【药物相互作用】。不推荐与依维莫司合并用药，因为缺少合适的规格以调整剂量。
在开始与本品和达塞布韦钠合并用药之后以及整个合并用药期间，应该监测全血中他克莫司或西罗莫司浓度，并且应该根据需要调整给药剂量和/或给药频率。应该经常监测患者是否出现任何的肾功能改变，或与他克莫司或西罗莫司相关的不良事件。关于更多给药和监测说明，请参见他克莫司或西罗莫司的药物说明书。
基因型特异性活性
不同HCV基因型的给药方案见【用法用量】，不同基因型的病毒学和临床活性见【药理毒理】。
本品治疗感染基因2型、3型、5型和6型患者的有效性尚无资料。因此，不应用于治疗感染这些基因型的患者。
与其他HCV直接抗病毒药物的联用
本品+达塞布韦钠+/-利巴韦林的安全性与有效性已经得到验证。而本品与其他直接抗病毒药物的联合使用尚无资料，故不建议使用。
再次治疗
尚未证实本品对曾接受过本品或同类药物（NS3/4A抑制剂或NS5A抑制剂）治疗的患者的有效性。有关交叉耐药性参考【药理毒理】。
与经CYP3A代谢的糖皮质激素（例如：氟替卡松）联用
本品慎用于与氟替卡松或经CPY3A4代谢的其他糖皮质激素的药物联用。与经CYP3A代谢的吸入性糖皮质激素联用可能增加糖皮质激素的全身暴露量。已有报道，含有利托那韦的联合治疗方案导致库欣综合征并继发肾上腺抑制。只有在全身性糖皮质激素治疗的潜在获益大于风险时，方可考虑本品与糖皮质激素（尤其是长期使用）联合使用（见【药物相互作用】）。
与秋水仙碱联用
尚未评估过本品（+/-达塞布韦钠）与秋水仙碱间的相互作用。如需与本品（+/-达塞布韦钠）联合治疗，建议肝功能或肾功能正常患者降低秋水仙碱给药剂量或暂停秋水仙碱治疗（见【药物相互作用】）。本品（+/-达塞布韦钠）与秋水仙碱的联合使用禁用于肝功能或肾功能损害的患者，见【禁忌】和【药物相互作用】）。
与他汀类药物联用
禁止与辛伐他汀，洛伐他汀和阿托伐他汀联用（见【禁忌】和【药物相互作用】）。
瑞舒伐他汀
与本品和达塞布韦钠联用，预计会导致瑞舒伐他汀的暴露量增加3倍以上。如果在治疗期间需要合用瑞舒伐他汀，瑞舒伐他汀的最大剂量应调整为5mg/天（见【药物相互作用】, 表4）。当瑞舒伐他汀与本品（无达塞布韦钠）联用时，其暴露量的增加不显著，该联合治疗方案下，瑞舒伐他汀的最大剂量应为10mg/天（见【药物相互作用】，表4）。
匹伐他汀和氟伐他汀
本品与匹伐他汀和氟伐他汀间的相互作用尚不明确。理论上，与本品（+/-达塞布韦钠）联用，预计会导致匹伐他汀和氟伐他汀的暴露量增加。接受本品治疗期间，建议暂停匹伐他汀/氟伐他汀。如果治疗期间必需给予他汀类药物，可换用较低剂量的普伐他汀/瑞舒伐他汀（见【药物相互作用】，表4）。
HIV合并感染患者的治疗
本品复方制剂中含低剂量的利托那韦，对PI耐药的未接受抗逆转录病毒治疗的HIV合并感染患者可选用本品治疗。接受抗逆转录病毒治疗而未获得病毒学抑制的患者不应接受本品治疗。
在HIV合并感染人群中，需认真考虑药物相互作用（详见【药物相互作用】，表4）。
阿扎那韦与本品+达塞布韦钠联用时，可同时给药。要注意的是，阿扎那韦应用时不额外添加利托那韦，因为每日给药一次的本品中含有100mg利托那韦。此联合治疗方案有增加高胆红素血症风险（包括巩膜黄染），特别是当利巴韦林作为丙型肝炎治疗方案的一部分时。
达芦那韦（剂量为800mg/天），适用于无PI泛耐药的患者（其暴露剂量较低），可与本品联合达塞布韦钠同时给药。要注意的是，达芦那韦应用时禁止额外添加利托那韦，因为每日给药一次的本品中含有100mg利托那韦。
禁止联用除阿扎那韦和达芦那韦外的其他HIV蛋白酶抑制剂（例如：茚地那韦，沙奎那韦，替拉那韦，洛匹那韦/利托那韦）（见【禁忌】）。
拉替拉韦暴露量大幅增加（2倍）。这种联合治疗方案在有限的接受12至24周治疗的患者中，未发现特殊的安全性问题。
当利匹韦林与本品+达塞布韦钠联用时，利匹韦林暴露量大幅增加（3倍），可能继发QT间期延长。如果加用HIV蛋白酶抑制剂（阿扎那韦、达芦那韦），利匹韦林的暴露量甚至可能进一步增加，因此不建议联用。利匹韦林应慎用，且应反复进行心电图监测。
除利匹韦林外，禁止联用其他NNRTIs（依非韦伦、依曲韦林和奈韦拉平）（见【禁忌】）。
乙型肝炎病毒再激活
已有在接受直接抗病毒药物治疗期间或之后出现乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例报告，部分是致死性的。在开始治疗前，所有患者应该进行HBV筛查。HBV/HCV合并感染者存在HBV再激活风险，因此应该根据当前临床指南进行监测和管理。
儿童用药
尚无本品治疗18岁以下未成年人的安全性和有效性数据。
对驾车和操作器械能力的影响
应告知患者，已报道本品、达塞布韦钠和利巴韦林联用期间出现过乏力（见【不良反应】）。

【维建乐禁忌】
对本品原料或辅料过敏者禁用（见【成份】原辅料信息）。
合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）和重度肝功能损害（Child-Pugh C）、或有上述相关既往史的患者，禁用本品（见【药代动力学】）。
禁用含炔雌醇的药物，例如：多数复方口服避孕药物或阴道避孕环（见【注意事项】和【药物相互作用】）。
对于高度依赖CYP3A清除的且血药浓度升高会发生严重不良事件的药物，此类药物禁止与本品联用（见【药物相互作用】）。实例如下：
CYP3A4底物：
·盐酸阿夫唑嗪
·胺碘酮
·阿司咪唑，特非那定
·西沙必利
·肝功能或肾功能损害患者使用的秋水仙碱
·决奈达隆
·麦角胺、双氢麦角胺、 麦角新碱、甲基麦角新碱
·夫西地酸
·洛伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀
·鲁拉西酮
·口服咪达唑仑，三唑仑
·匹莫齐特
·喹硫平
·奎尼丁
·雷诺嗪
·沙美特罗
·西地那非（用于治疗肺动脉高血压时）
·替格瑞洛
当本品（+/-达塞布韦钠）与中效或强效酶诱导剂联用时，预期会降低奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦的血浆浓度，进而降低疗效，因此这些药物不得联用（见【药物相互作用】）。禁用的强效或中效酶诱导剂实例如下：
酶诱导剂：
·卡马西平，苯妥英，苯巴比妥
·依非韦伦，奈韦拉平，依曲韦林
·恩杂鲁胺
·米托坦
·利福平
·圣约翰草（贯叶连翘）
当本品（+/-达塞布韦钠）与CYP3A4强效抑制剂联用时，预期会增加帕立瑞韦的血浆浓度，故这些药物不得与本品联用（见【药物相互作用】）。禁用的CYP3A4强效抑制剂实例如下：
CYP3A4抑制剂：
·可比司他
·茚地那韦，洛匹那韦/利托那韦，沙奎那韦，替拉那韦
·伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑
·克拉霉素，泰利霉素
·考尼伐坦
如果本品与利巴韦林联用，则利巴韦林的禁忌也适用于该联用方案。利巴韦林的禁忌参见利巴韦林说明书。

【维建乐孕妇及哺乳期用药】
育龄女性/男女避孕
当本品与利巴韦林联用时，女性患者和男性患者的女性伴侣必须采取积极措施避免受孕。利巴韦林对所有动物种属均引起明显的致畸作用和/或胚胎毒性。因此，利巴韦林禁用于孕妇及性伴侣处于妊娠期的男性患者。更多信息请参考利巴韦林的产品说明书。
女性患者：育龄女性不应接受利巴韦林治疗，除非在接受利巴韦林治疗期间及治疗结束后4个月内一直采取有效避孕措施。炔雌醇禁止与本品联用（见【禁忌】及【注意事项】）。
男性患者及其女性伴侣：在利巴韦林治疗期间和治疗结束后7个月之内，男性患者或其育龄期女性伴侣必须采用有效的避孕措施。
妊娠
本品用于妊娠期妇女的数据极为有限。动物研究显示，奥比他韦和帕立瑞韦/利托那韦具有致畸性（见【药理毒理】）。对人体的潜在风险未知。在妊娠期间或未采取有效避孕措施的育龄女性不应使用本品。
如果利巴韦林与本品联用，妊娠期应禁用利巴韦林（见利巴韦林的产品说明书）。
哺乳
尚不清楚奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦及其代谢产物是否经人乳汁分泌。现有的动物药代动力学数据显示，可在乳汁中检测到活性物质及其代谢产物（见【药理毒理】）。本品对母乳喂养的婴儿可能产生不良反应，根据治疗对母亲的重要性来决定停止哺乳或者停止治疗。接受利巴韦林联合治疗的患者还应参见利巴韦林的产品说明书。
生育能力
尚无本品对人类生育能力影响的数据。动物试验中未发现对生育能力的不利影响。（见【药理毒理】）。

【维建乐儿童用药】
尚无本品用于18岁以下未成年人的安全性和有效性数据。

【维建乐老年用药】
老年患者使用本品无需调整给药剂量。

【维建乐药物相互作用】
本品可联合或不联合达塞布韦钠使用。两种药物联用时，可产生相互作用。（见【药代动力学】）。因此，必须考虑药物联用时化合物间相互作用。
药效学相互作用
与酶诱导剂联用可能增加发生不良反应和ALT升高的风险（见表4）。与炔雌醇联用可能增加ALT升高风险（见【禁忌】和【注意事项】）。禁用的酶诱导剂实例见【禁忌】。
药代动力学相互作用
本品对其他药物的药代动力学的潜在影响
体内药物相互作用研究评估了联合（包括利托那韦）治疗的净效应。
后续章节描述受本品（+/-达塞布韦钠）影响的特定转运蛋白和代谢酶。与其他药物间潜在的相互作用及给药建议见表4。
经CYP3A4代谢的药物
利托那韦是CYP3A的一种强效抑制剂。本品（+/-达塞布韦钠）与主要经CYP3A代谢的药物联用可能导致这些药物的血浆浓度增加。本品禁止与高度依赖CYP3A清除且可导致因血药浓度升高而发生严重不良事件的药物联用。（见【禁忌】和表4）。
药物相互作用研究中评价过的、可能需要调整给药剂量和/或临床监测的CYP3A底物包括（见表4）：环孢素、他克莫司、氨氯地平、利匹韦林和阿普唑仑。需要调整剂量和/或临床监测的其它CYP3A4底物实例包括钙通道阻滞剂（例如：硝苯地平）和曲唑酮。尽管丁丙诺啡和唑吡坦也经过CYP3A代谢，但药物相互作用研究显示，当这些药物与本品（+/-达塞布韦钠）联用时，无需调整这些药物的给药剂量（见表4）。
经OATP家族和OCT1转运的药物
帕立瑞韦是肝脏摄取转运蛋白OATP1B1和OATP1B3的抑制剂，帕立瑞韦和利托那韦是OATP2B1的抑制剂。利托那韦是OCT1的体外抑制剂，但临床相关性未知。本品（+/-达塞布韦钠）与作为OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1或OCT1底物的药物联用可能增加这些转运蛋白底物的血浆浓度，可能需要调整剂量/临床监测。此类药物包括某些他汀类药物（见表4）、非索非那定、瑞格列奈和血管紧张素II受体拮抗剂（例如，缬沙坦）。
药物相互作用研究中评价过的OATP1B1/3底物包括普伐他汀和瑞舒伐他汀（见表4）。
经BCRP转运的药物
在体内，帕立瑞韦、利托那韦和达塞布韦是BCRP的抑制剂。本品（+/-达塞布韦钠）与作为BCRP底物的药物联用可能增加这些转运蛋白底物的血浆浓度，可能需要调整给药剂量/临床监测。此类药物包括柳氮磺胺吡啶、伊马替尼和某些他汀类药物（见表4）。
在药物相互作用研究中评价过的BCRP底物包括瑞舒伐他汀（见表4）。
经肠道内P-gp转运的药物
虽然帕立瑞韦、利托那韦和达塞布韦是P-gp的体外抑制剂，但本品与达塞布韦钠联用时，未观察到P-gp底物（地高辛）暴露量的显著变化。然而，地高辛与本品联用（不联合达塞布韦钠）可能导致地高辛血浆浓度增加（见表4），本品可导致对肠道内P-gp活性敏感的药物（如：达比加群酯）的血浆暴露量增加。
经葡萄糖醛酸化（UGT1A1）代谢的药物
帕立瑞韦、奥比他韦和达塞布韦是UGT1A1的抑制剂。本品（+/-达塞布韦钠）与主要经UGT1A1代谢的药物联用导致此类药物的血浆浓度增加；建议对治疗指数较窄药物进行常规临床监测（即：左旋甲状腺素）。药物相互作用研究中已评价过的拉替拉韦和丁丙诺啡的相关建议参见表4。
经CYP2C19代谢的药物
与本品（+/-达塞布韦钠）联用可能降低经CYP2C19代谢的药物（例如：兰索拉唑、埃索美拉唑、S-?美芬妥因）的暴露量，可能需要调整给药剂量/临床监测。药物相互作用研究中评价过的CYP2C19底物包括奥美拉唑和西酞普兰（见表4）。
经CYP2C9代谢的药物
与本品（+/-达塞布韦钠）联用不影响CYP2C9底物（华法林）的暴露量。预计无需调整CYP2C9其他底物（NSAIDs，如：布洛芬；降糖药，如：格列美脲，格列吡嗪）的给药剂量。
经CYP2D6或CYP1A2代谢的药物
与本品（+/-达塞布韦钠）联用不影响CYP2D6 /CYP1A2底物（度洛西汀）的暴露量。与本品联用后，环苯扎林（一种CYP1A2底物）的暴露量降低。对于其他CYP1A2底物(如：环丙沙星、环苯扎林、茶碱和咖啡因)，可能需要临床监测并调整给药剂量。预计无需调整CYP2D6的底物（如：地昔帕明、美托洛尔和右美沙芬）的给药剂量。
通过转运蛋白经肾排泄的药物
与替诺福韦（OAT1底物）无相互作用可表明在体内，奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦不抑制有机阴离子转运蛋白（OAT1）。体外研究显示，在临床相关浓度下，奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦不是有机阳离子转运蛋白（OCT2）、有机阴离子转运蛋白（OAT3）或多药及毒素外排转运蛋白（MATE1和MATE2K）的抑制剂。
因此，预计本品（+/-达塞布韦钠）不会影响主要通过这些转运蛋白经肾排泄的药物（见【药代动力学】）。
其他药物对奥比他韦、帕立瑞韦和达塞布韦药代动力学的的潜在影响
抑制CYP3A4的药物
本品（+/-达塞布韦钠）与CYP3A强效抑制剂联用可能增加帕立瑞韦的血药浓度（见【禁忌】和表4）。
酶诱导剂
预计本品（+达塞布韦钠）与强效或中效酶诱导剂的药物联用会降低奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦和达塞布韦的血浆浓度，进而降低这些药物的疗效。禁用的酶诱导剂见【禁忌】和表4。
抑制CYP3A4和转运蛋白的药物
帕立瑞韦通过CYP34A介导的代谢和胆汁排泄进行消除（是肝脏转运蛋白OATP1B1、P-gp和BCRP的底物）。如果本品与既是CYP34A中效抑制剂又是多种转运蛋白（P-gp、BCRP和/或OATP1B1/ OATP1B3）抑制剂的药物联用，需慎用。这些药物（如：阿扎那韦+利托那韦，红霉素，地尔硫卓或维拉帕米）可能导致帕立瑞韦暴露量出现临床相关性增加。
抑制转运蛋白的药物
P-gp、BCRP、OATP1B1和/或OATP1B3的强效抑制剂可能增加帕立瑞韦的暴露量。这些转运蛋白受抑制预计不会导致奥比他韦和达塞布韦暴露量出现临床相关性增加。
接受维生素K拮抗剂治疗的患者
因为在接受本品（+/-达塞布韦钠）治疗期间可能会出现肝功能改变，所以建议密切监测患者的凝血酶原时间（INR）。
药物相互作用研究
本品（+/-达塞布韦钠）与多种药物联用的建议见表4。
当患者正接受本品（+/-达塞布韦钠）治疗时，如果患者正接受或开始接受可能发生药物相互作用的其他药物，应考虑调整伴随药物给药剂量或给予合适的临床监测（表4）。
如果因为与本品或本品+达塞布韦钠联用需要调整伴随药物剂量，当本品或本品+达塞布韦钠治疗结束后，应重新调整伴随药物剂量。
对本品（+/-达塞布韦钠）及伴随药物等浓度影响的最小二乘法平均值比（90%置信区间）见表4。
除另有说明外，当本品（+/-达塞布韦钠）和表4中列出的药物联用时，其相互作用程度相似（最小二乘法平均值比相差≤25%）。评价了本品+达塞布韦钠与下述药物联用的药物相互作用：卡马西平、呋塞米、唑吡坦、达芦那韦（每日两次）、达芦那韦（晚上给药）、阿扎那韦（晚上给药）或利匹韦林、阿巴卡韦/拉米夫定、多替拉韦、二甲双胍、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶、环苯扎林、卡立普多、氢可酮/对乙酰氨基酚或地西泮。因此对于这些药物，可以根据与本品联用达塞布韦钠的药物相互作用的结果和给药建议外推至本品不联用达塞布韦钠的治疗方案。
用箭头表示奥比他韦、帕立瑞韦、达塞布韦和伴随药物的暴露量（Cmax和AUC）变化方向（↑=增加20%以上，↓ =下降20%以上，? =无变化或变化率低于20%）。本表格不是完整清单。

【药物过量】
在健康受试者中，曾使用过的给药一次最高剂量为400mg帕立瑞韦（+100mg利托那韦）、200mg利托那韦（+100mg帕立瑞韦）和350mg奥比他韦。未观察到与奥比他韦、帕立瑞韦或利托那韦相关的不良反应。当帕立瑞韦/利托那韦以最高剂量给药时，观察到间接胆红素出现一过性升高。倘若发生药物过量，建议监测患者的不良反应体征或症状，或立即给予对症治疗。

【维建乐含量】
12.5mg:75mg:50mg

【维建乐包装规格】
使用PVC/PE/PCTFE铝箔泡罩包装。14片/盒

【维建乐贮藏】
室温密封保存

【维建乐有效期】
36个月

【维建乐生产厂家】
Fournier Laboratories Ireland Limited
Anngrove, Carrigtwohill, Co. Cork, 爱尔兰

【维建乐公司名称】
AbbVie AG
Neuhofstrasse 23, CH-6341 Baar, 瑞士