思瑞康(富马酸喹硫平片)

药品提示:

思瑞康(富马酸喹硫平片)用于:治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作。

以下关于思瑞康(富马酸喹硫平片)的作用机理、疗效、药理作用、适应症、用法用量、不良反应、副作用、效果、禁忌症、注意事项及其价格等信息由诺本专科新特药房专业药师为您介绍,药师同时提醒您:为了您的健康,请正确选药,合理用药。 【咨询药师】

【思瑞康药物名称】
商品名称:思瑞康
通用名称:富马酸喹硫平片
汉语拼音:Fumasuan Kuiliuping Pian

【思瑞康成份】
主要组成成分:富马酸喹硫平。

【思瑞康性状】
本品0.2克为双凸圆形白色薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色。

【思瑞康适应症】
本品用于治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作。

【思瑞康规格】
0.2g。

【思瑞康用法用量】
口服。一日2次,饭前或饭后服用。
成人:1.用于治疗精神分裂症
治疗初期的日总剂量为:第一日50mg,第二日100mg,第三日200mg,第四日300mg。从第四日以后,将剂量逐渐增加到有效剂量范围,一般为每日300-450mg。可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日150-750mg。
2.用于治疗双相情感障碍的躁狂发作当用作单一治疗或情绪稳定剂的辅助治疗时,治疗初期的日总剂量为第一日100mg, 第二日200mg,第三日300mg,第四日400mg。到第六日可进一步将剂量调至每日800mg,但每日剂量增加幅度不得超过200mg。可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日200-800mg,常用有效剂量范围为每日400-800mg。
老年患者:
与其它抗精神病药物一样,本品慎用于老年患者,尤其在开始用药时。老年患者的起始剂量应为每日25mg。随后每日以25-50mg的幅度增至有效剂量,但有效剂量可能较一般年轻患者低。肾脏和脏损害患者:口服喹硫平后的清除率在肾脏和脏损害的患者中下降约25%。喹硫平在肝脏中代谢广泛,因此应慎用于肝脏损害的患者。对肾脏或肝脏损害的患者,本品的起始剂量应为每日25mg。随后每日以25-50mg的幅度增至有效剂量。或遵医嘱。

【思瑞康不良反应】
喹硫平治疗中最常见药物不良反应(ADR)(210%)包括嗜睡、头晕、头痛、口干、戒断(中止治疗)症状、血清甘油三酯水平升高、总胆固醇水平升高(主要是LDL胆固醇)、HDL胆固醇水平下降、体重增加、血红蛋白减少和锥体外系症状。下表(表1)列出喹硫平治疗时ADR的发生率,该表是根据国际医药科学组织理事会(CIOMS I工作组,1995)推荐的格式制作。(其余请详见说明书)。

【思瑞康禁忌】
对活性物质或任何辅料过敏者。禁忌与细胞色素P450 3A4抑制剂合用, 如HIV蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌剂、红霉素、克拉霉素和奈法唑酮。(见【药物相互作用】)

【思瑞康注意事项】
1.儿童人群
不推荐18岁以下儿童和青少年使用"喹硫平”,尚无支持在该年龄组使用的数据。喹硫平临床试验显示,除成人安全性特征外(见【不良反应】),儿童和青少年发生的某些不良事件的频率高于成人(食欲增加、血清催乳素升高、呕吐、鼻炎和晕厥)或这些事件在儿童和青少年中具有不同临床意义(锥体外系症状和烦躁),并且其中一件未在既往成人研究中出现过(血压升高)。儿童和青少年甲状腺功能试验也发现变化。并且,尚无超过26周的喹硫平治疗对成长和成熟发育的长期安全性影响的研究。治疗对认知和行为发育的长期安全性影响尚不清楚。儿童和青少年患者安慰剂对照临床试验显示,在接受精神分裂症和双相躁狂治疗的患者中,与安慰剂相比,喹硫平与锥体外系症状(EPS)发病率升高有关(见【不良反应】)。
2.患有痴呆相关精神病的老年人
本品尚未批准治疗痴呆相关精神病的患者。在随机的安慰剂对照的非典型抗精神病药物治疗痴呆患者临床试验中,脑血管不良事件的风险大约升高3倍。该风险升高的机制尚未明确。对于其它抗精神病药物或其它患者也不能排除该风险升高。本品用于有卒中风险因素的患者时应谨慎。据一项非典型抗精神病药物荟萃分析报道,与安慰剂组相比,患痴呆相关精神病的老年患者的死亡风险增加。但是,2项10周安慰剂对照喹硫平研究在相同患者人群(n=710)中实施;平均年龄:83岁(56~99岁),喹硫平治疗组与安慰剂组患者中死亡率分别为55%和3.2%。上述试验中的患者死于多种原因与该人群预期的死因相一致。上述数据未显示老年痴呆患者的死亡与“本品”治疗之间存在因果关系。
3.自杀/自杀念头或临床恶化
双相情感障碍中的抑郁与自杀念头,自我伤害和自杀(自杀相关事件)的风险升高有关,该风险会持续至病情减轻为止。因为在治疗开始的数周或更长的时间内病情可能不会出现改善,应密切监测患者直至病情改善。通常的临床经验表明在恢复早期,自杀风险可能升高。另外,医生应该考虑到,突然停止喹硫平治疗后,因治疗疾病固有的风险因素,存在潜在的自杀相关事件风险。其他适用于喹硫平治疗的精神病也与自杀相关事件风险增加有关。另外上述疾病可能存在重性抑郁发作的并发症。因此,在采用本品治疗其它精神疾病时应该与治疗重性抑郁发作患者时采取相同的注意措施。在开始治疗前,存在自杀相关事件病史或目前具有显著自杀观念的患者中的自杀想法或自杀企图的风险较高,因此在整个治疗期间应仔细观察。在精神疾病成人患者中实施的抗抑郁药安慰剂对照临床试验的荟萃分析显示,与安慰剂相比,25岁以下患者中抗抑郁药物治疗中自杀行为的风险增加。药物治疗中(尤其是早期治疗和变更剂量后)应密切监督患者,尤其是处于高风险的患者。提醒患者(患者护理人员)对需要监测任何临床恶化自杀行为或自杀想法、不同寻常行为变化的情形保持警觉,如果出现这些症状,应立即就医。在双相情感障碍的重性抑郁发作患者的短期安慰剂对照临床试验中,喹硫平治疗组与安慰剂组相比(分别为3.0%和0%),在25岁以下的青年成人患者中观察到自杀相关的事件风险升高。
4.代谢风险
如果观察到代谢特征恶化风险,包括临床研究中观察到的体重、血糖(见高血糖症章节)和血脂,应在初始治疗时评估患者代谢参数,并在整个治疗过程中定期监控上述参数变化。应采取适当医学措施控制上述参数的恶化(见【不良反应】)。
①锥体外系症状:成人患者参加的喹硫平安慰剂对照临床试验显示,在接受双相抑郁治疗的患者中,与安慰剂相比,喹硫平与锥体外系症状(EPS)发病率升高有关
(见【不良反应】)。使用喹硫平时出现静坐不能,表现为主观不愉快或令人不安的燥动和需要频繁移动,同时还伴随无法坐立或站立。上述事件有可能发生在治疗前几周。出现上述症状的患者中,增加剂量可能会产生有害作用。
②迟发性运动障碍:如果出现迟发性运动障碍的体征和症状,应考虑降低喹硫平剂量或中止治疗。迟发性运动障碍症状在中止治疗后可能加重或者甚至发作(见
【思瑞康不良反应】)。
③嗜睡和头晕:喹硫平治疗会出现嗜睡以及相关症状如镇静。双相抑郁患者临床试验显示,症状通常在治疗前3天发作,主要是轻度至中度。对于出现重度嗜睡的患者,从发生嗜睡开始的至少2周内需要对其加强监控,或直到症状改善,必要时,可以考虑中止治疗。
④直立性低血压:喹硫平治疗与直立性低血压以及相关的头晕有关(见【不良反应】),其中,像嗜睡等通常在剂量滴定初期发作。这可能会增加意外受伤(摔倒)的发生,尤其是老年患者。因此,应告知患者注意此类风险,直到患者适应药物的潜在作用。已知患有心血管疾病、脑血管疾病或诱发低血压的其他疾病的患者应慎用喹硫平。如果发生直立性低血压,应考虑降低剂量或更加缓慢的增加滴定剂量,尤其是在患有潜在心血管疾病的患者中。
⑤睡眠呼吸暂停综合征:使用喹硫平的患者中已有睡眠呼吸暂停综合征的报道。合并使用中枢神经系统抑制剂的患者,以及有睡眠呼吸暂停史或发生睡眠呼吸暂停风险的患者,例如超重/肥胖或男性,应慎用喹硫平。
癫痫发作:在对照临床试验中,接受喹硫平或安慰剂治疗的患者之间癫痫发作的发生率无差异。尚未获得有关癫痫发作病史患者中癫痫发作的发生率信息。与其它抗精神病药物样,当用于治疗有癫痫病史的患者时应予以注意
(见【不良反应】)。
神经阻滞剂恶性综合征:抗精神病药物(包括喹硫平)治疗会伴发神经阻滞剂恶性综合征(见【不良反应】)。临床表现包括发热、精神状态改变、肌僵硬、自主不稳定性和肌酸磷酸激酶升高。在该类事件中,应中止喹硫平治疗,并给予适当医学治疗。
⑧重度中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症:喹硫平临床试验中,已报告有重度中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数<0.5x10/L)出现。大多数重度中性粒细胞减少症病例出现在喹硫平开始治疗的若干个月内,并且无明显的剂量反应关系。在上市后用药经验中,部分病例具有致死性。导致中性白细胞减少的可能风险因素包括原先存在的血液白细胞计数(WBC)偏低和曾有药物诱导性中性白细胞减少的病史。但是,部分事件发生在既往不存在风险因素的患者中。中性粒细胞计数<1.0x10%/L的患者应中止喹硫平治疗。应观测患者的感染体征和症状以及中性粒细胞计数(直至超过1.5x10/L)(见【药理毒理】)。出现感染或发热的患者报告中性粒细胞减少,尤其是不存在明显诱发因素时,应采取适当临床治疗措施。在本品治疗期间的任何时间点,建议患者应立即报告与粒细胞缺乏症或感染一致的体征/症状表现(如发热、虚弱嗜睡或咽喉痛)。在该类患者中可迅速检测到WBC计数和绝对中性粒细胞计数,尤其是在无诱发因素的情况下。
5.抗胆碱能(毒蕈碱)作用
Nor-quetiapine,是喹硫平的活性代谢物,对几种毒蕈碱亚型有中度至重度的亲和力。当喹硫平符合推荐使用剂量,并且与过量的有抗胆碱能作用的其他药物合用时,会产生抗胆碱能的副作用。喹硫平与具有抗胆碱能作用的药物合用时需谨慎。在既往或目前诊断为尿猪留临床明显的前列腺肥大肠梗阻或相关情况内压增高或狭角型青光时慎用。(参见【药物相互作用】,【不良反应】【药理毒理)和【药物过量】)。
6.相互作用
也请见【药物相互作用】。喹硫平与强效肝酶诱导剂,如卡马西平或苯妥英合用会大幅降低喹硫平血浆浓度,影响喹硫平的治疗疗效。对于接受肝酶诱导剂的患者,只有医生认为喹硫平治疗获益性高于停用肝酶诱导剂时,才可以开始接受喹硫平治疗。重要的是,应逐步停用诱导剂,并且在需要的情况下,可采用非诱导剂替代(如丙戊酸钠)。
7.体重
接受喹硫平治疗患者有体重增加报告,因此,应采取监测措施,并依照使用抗精神病药物指导原则进行适当的临床干预(见【不良反应】和【药理毒理】)。
8.高血糖症
高血糖症和/或糖尿病进展或恶化并伴有酮症酸中毒或昏迷的病例罕有报告,包括一些致死病例(见【不良反应】)。据报道,一些病例的体重事先出现增加,这可能是诱发因素。建议依照使用抗精神病药物指导原则采取适当的临床监测。接受抗精神病药物(包括喹硫平)治疗的患者,应观测高血糖症的体征和症状(如多饮,多食,多尿和虚弱),并且有糖尿病或存在糖尿病风险因素的患者应定期监测血糖控制恶化情况。定期监测体重。
9.血脂
喹硫平临床试验普观测到甘油三酯、LDL和总胆固醇升高以及HDL胆固醇下降(见【不良反应1)。血脂变化应采取适当的临床干预。
10.QT延长
在临床试验中,如果按照推荐剂量用药,喹硫平与绝对QT间期的持续增加无关。上市后临床使用显示,喹硫平治疗剂量(见【不良反应)和用药过量(见【药物过量)情况下均有QT间期延长报告。与其他抗精神病药物一样,有心血管疾病或QT间期延长家族史的患者应慎用喹硫平治疗。同样,使用增加QT间期药物治疗的患者,或者合用抗精神病药的患者,尤其是老年患者,有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭心脏肥大,低钾血症或低镁血症的患者,应慎用喹硫平(见【药物相互作用】)。
11.心肌病和心肌炎
临床试验和上市后经验中已报告有心肌病和心肌炎发生,但是,尚未确定与喹硫平的因果关系。在患有疑似心肌病或心肌炎的患者中应再次评估喹硫平治疗。
12.戒断症状
据报道,在突然停用喹硫平后有出现急性戒断症状,如失眠恶心头痛、腹泻、呕吐、头晕和易激惹。建议至少一周或两周逐步停药。(请见【不良反应】)
13.吞咽困难
据报道,喹硫平治疗中出现吞咽困难(见【不良反应】)。患有吸入性肺炎风险的患者应慎用喹硫平。
14.便秘和肠梗阻
便秘是一种肠梗阻风险因素。据报道喹硫平治疗中出现过便秘和肠梗阻(见【不良反应】不良反应)。这包括患有肠梗阻高风险患者中的致死性报告包括接受多种联合用药治疗导致肠蠕动性下降和/或未报告便秘症状的患者。患有肠梗阻的患者需要接受紧急治疗和密切监测。
15.静脉血栓栓塞(VTE)
抗精神病药物治疗有出现静脉血栓栓塞(VTE)病例报道。抗精神病药物治疗患者常存在获得性VTE风险因素因此,在接受喹硫平治疗前以及治疗期间应确定所有可能的VTE风险因素,并采取预防措施。
16.胰腺炎
临床试验中和上市后接受治疗期间已报告有胰腺炎发生。上市后报告中,已确定部分病例的风险因素,大多数患者带有已知与胰腺炎有关的风险因素,如甘油三酯升高(见(注意事项】)、胆结石和饮酒。
17.其他信息
在急性中度至重度躁狂发作中,喹硫平与双丙戊酸钠或锂合用的数据有限:但是,联合治疗显示耐受良好(见【不良反应】和【药理毒理】)。数据显示在治疗第3周出现相加作用。
18.乳糖
本品含有乳糖。患有少见的遗传性半乳糖不耐受症、乳糖酶缺乏或葡萄糖半乳糖吸收不良症的患者不应服用本品。
19.对驾驶和操作机器的影响
鉴于喹硫平主要作用于中枢神经系统,喹硫平会干扰需要精神警觉性的活动。因此,建议患者不要驾驶或操作机械,直至了解患者对该作用的易感性。
20.误用和滥用
已报道有误用和滥用的案例。在给有酗酒史和药物滥用史的患者开处本品时需注意。

【思瑞康孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
妊娠期的前三个月:已发表的一定数量暴露妊娠数据(即300~1000个妊娠结果)(包括各个病例报告)和部分观察性研究结果显示,治疗并未增加畸形风险。但是,基于所有现有的数据,无法得出确定性结论。动物研究显示本品治疗导致生殖毒性(参见[药理毒理]),因此,仅在论证获益大于潜在风险时,才可在妊娠期间使用喹硫平。
妊娠期的后三个月:新生儿在妊娠期的后三个月暴露抗精神病药物(包括喹硫平)存在不良反应风险,包括锥体外系症状和/或戒断症状,但是严重度和出生后发作时间可能不同。据报道,上述症状包括激动、张力亢进肌无力、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫或进食障碍。因此,新生儿需小心监护。
哺乳
基于有关喹硫平排泄至乳汁的已发表报告中非常有限的数据,在治疗剂量下喹硫平排泄存在不一致性。由于缺乏可靠数据,应考虑母乳喂养对婴儿带来的益处和本品治疗对母亲带来的益处后,再决定是停止母乳喂养还是中止治疗。
生育力
尚未评估喹硫平对生育力的作用。在大鼠中观察到与催乳素水平升高有关的作用,但这些作用与人体无直接关系(见[药理毒理]临床前数据)。

【思瑞康儿童用药】
本品用于儿童和青少年的安全性和有效性尚未进行评价。

【思瑞康老年患者用】
详见【用法用量】。

【思瑞康药物相互作用】
由于喹硫平会对主要中枢神经系统产生作用,喹硫平与其它作用于中枢神经系统的药物和酒精合用时应小心。喹硫平慎用于接受其他抗胆碱能(毒蕈碱)作用药物的患者(参见【注意事项】)。喹硫平代谢主要由细胞色素P450(CYP)3A4酶介导。一项健康志愿者相互作用研究显示,喹硫平(剂量为25mg)与酮康唑(CYP3A4抑制剂)联合用药治疗时,喹硫平的AUC值增加5至8倍。因此喹硫平禁忌与CYP3A4抑制剂合用。另外,也不推荐在服用喹硫平治疗时饮用西柚汁。在患者中实施多剂量给药试验,评估在卡马西平(一种已知的肝酶诱导剂)给药前和治疗期间给予喹硫平、以及喹硫平与卡马西平联合用药时的药代动力学,结果发现喹硫平的清除率显著增加。喹硫平单药治疗期间,清除率增加导致喹硫平全身暴露量减少(通过AUC评估),暴露量平均减少13%;在部分患者中观察到较大作用。因此,在出现该相互作用时,可能出现血浆浓度较低导致影响喹硫平治疗疗效。喹硫平与苯妥英(另种微粒体酶诱导剂)合用时,导致喹硫平清除率大幅提高,约达450%。对于接受肝酶诱导剂的患者,只有医生认为喹硫平治疗获益性高于停用肝酶诱导剂时,才可以开始接受喹硫平治疗。重要的是,应逐步停用诱导剂,并且在需要的情况下,可采用非诱导剂替代(如丙戊酸钠)(见【注意事项】)。与抗抑郁药丙米嗪(一种已知的CYP2D6抑制剂)或氟西汀(一种已知的CYP3A4和CYP2D6抑制剂)联合用药时,喹硫平的药代动力学未发生显著变化。与抗精神病药利培酮或氟哌啶醇联合用药时,喹硫平的药代动力学未发生显著变化喹硫平与硫利达嗪合用引起喹硫平清除率增加约70%。与西咪替丁合用不会影响喹硫平的药代动力学。与喹硫平联合用药时锂的药代动力学未发生变化。在急性躁狂症成人患者中实施的6周、比较锂和富马酸喹硫平缓释片对比安慰剂和富马酸喹硫平缓释片的研究中,结果显示富马酸喹硫平缓释片与锂联合治疗产生更多的不良事件(富马酸喹硫平缓释片与安慰剂联合治疗组相比,分别为63%vs48%)。安全性结果显示锂添加治疗组锥体外系症状发生率较高,为16.8%患者,而安慰剂添加治疗组为6.6%,报告的主要事件为震颤,锂添加治疗组和安慰剂添加治疗组分别有15.6%和4.9%患者报告。与富马酸喹硫平缓释片和安慰剂添加治疗组相比(5.5%),富马酸喹硫平缓释片和锂添加治疗组嗜睡的发生率较高(12.7%)。另外治疗期结束时,与安慰剂添加治疗组相比(4.7%),锂添加治疗组出现体重增加的患者百分比较高(8.0%)。在预防复发的长期试验中,包括一个开放治疗期(4至36周),在此期间患者接受喹硫平治疗继之以随机停药期期间患者随机分配至喹硫平组或安慰剂组。随机接受喹硫平治疗患者中,开放治疗期的平均体重增加为2.56kg,截至随机治疗期第48周,与开放治疗期基线值相比,平均体重增加为3.22kg。随机接受安慰剂治疗患者中,开放治疗期的平均体重增加为2.39kg,截至随机治疗期第48周,与开放治疗期基线值相比,平均体重增加为0.89kg。痴呆相关的精神病老年患者的安慰剂对照研究中,脑血管不良事件每100患者年发病率显示,喹硫平治疗组低于安慰剂组。在由基线中性粒细胞计数21.5x10%/L患者参加的全部安慰剂对照短期单药治疗试验中,结果显示发生至少一次中性粒细胞计数<1.5x10/L变化的发生率为,喹硫平组患者1.9%,安慰剂治疗组患者1.5%。发生>0.5-<1.0x10%/L变化的发生率在喹硫平组与安慰剂组患者之间相同(0.2%)。在由基线中性粒细胞计数21.5x109/L患者参加的全部临床试验(安慰剂对照、开放性、阳性对照)中结果均显示喹硫平治疗组患者至少发生一次中性粒细胞计数<1.5x10%/L变化的发生率为2.9%,发生<0.5x109/L变化的发生率为0.21%。喹硫平治疗导致甲状腺激素类水平呈剂量相关性下降,TSH变化发生率为喹硫平组3.2%,安慰剂组2.7%。在这些试验中,出现的反向的、具有潜在临床意义的T3或T4和TSH变化现象较罕见,观测到的甲状腺激素类水平变化与临床症状性甲状腺功能减退无关。总T4和游离T4的下降在喹硫平治疗的前6周最显著,长期治疗过程中没有进一步下降。大约有2/3病例,停止喹硫平治疗对总T4和游离型T4产生反转作用,与治疗周期无关。白内障/晶体混浊评价精神分裂症或分裂情感障碍患者接受本品"(200-800mg/天)与利培酮(2-8mg/天)治疗致白内障潜在性的临床试验显示在至少暴露21个月患者中,"本品”组(4%)晶状体混浊级别增加的患者比例低于利培酮组(10%)。
儿童人群
临床疗效:在一项3周安慰剂对照研究中,评估本品治疗躁狂症的疗效和安全性(n=284例患者,美国,年龄10-17岁)。约45%患者人群被诊断还患有ADHD。另外,还实施一项6周安慰剂对照的精神分裂症治疗研究(n=222例患者,年龄13-17岁)。两项研究中均剔除对“本品”缺乏反应的患者。“本品”治疗起始剂量50mg/天,第2天增至100mg/天;后续剂量按100mg/天每日两次或三次增幅滴定至靶剂量(躁狂症患者400-600mg/天;精神分裂症患者400-800mg/天)。躁狂症治疗研究显示,"本品"400mg/天治疗组YMRS总评分相对基线的LS平均变化差异(活性药物组减安慰剂组)为5.21,“本品”600mg/天治疗组为-6.56。本品400mg/天治疗组应答率(YMRS改善>50%)达64%,600mg/天治疗组达58%,安慰剂组为37%。精神分裂症治疗研究显示,“本品400mg/天治疗组PANSS总评分相对基线的LS平均变化差异(活性药物组减安慰剂组)为-8.16,“本品"800mg/天治疗组为-9.29.在达到反应的患者比例方面,根据PANSS总评分相对基线下降30%的标准,喹硫平低剂量组(400mg/天)和高剂量组(800mg/天)均不优效于安慰剂组。高剂量组躁狂症和精神分裂症的应答率均较低。在双相抑郁症儿童和青少年患者(10~17岁)中实施的第三项富马酸喹硫平缓释片短期安慰剂对照单药治疗试验中,未证明具有疗效。该年组尚无维持治疗疗效或预防复发的研究数据。
临床安全性
上述喹硫平短期儿童用药研究显示,精神分裂症试验中活性药物治疗与安慰剂组EPS的发生率为12.9%vs.5.3%,双相躁狂症试验中分别为3.6%vs.1.1%,双相抑郁症试验中分别为1.1%vs.0%。精神分裂症和双相躁狂症试验显示,活性药物治疗组与安慰剂组体重增加相对基线体重27%的比率分别为17%vs.2.5%,双相抑郁症试验中分别为13.7%vs.6.8%。精神分裂症试验中活性药物治疗与安慰剂组自杀相关事件的发生率分别为1.4%vs.1.3%,双相躁狂症试验中分别为1.0%vs.0%,双相抑郁症试验中分别为1.1%vs.0%。双相抑郁症试验中延长治疗后随访期间,两例患者发生两例自杀相关事件;其中一例患者在发生事件时正接受喹硫平治疗。长期安全性在一项延长的26周开放性急性试验中(n=380例患者),使用“本品”的剂量范围为400-800mg/天,其提供了更多安全性数据。据报道,儿童和青少年患者血压升高,以及食欲增加、锥体外系症状和血清催乳素升高的发生频率高于成人患者(见【注意事项】和【不良反应1)。有关体重增加,在对长期的正常生长值进行校正后,采用相对基线体重指数(BMI)增加至少0.5个标准偏差作为临床显著变化的测量标准;在喹硫平组至少治疗26周的患者中,有18.3%患者达到这一标准。

【思瑞康药物过量】
症状
业般情况下,活性物质过量所报告的症状和体征是该活性药物的已知药理学作用的增强,即困倦和镇静,心动过速,低血压和抗胆碱能作用。药物过量导致QT间期延长、癫痫发作、癫痫持续状态横纹肌溶解.呼吸抑制尿猪留、意识模糊、调妄和或振摇香迷和死亡既往患有重度心血管疾病患者可能增加用药过量作用的风险。(见注意事项直立性低血压)。
药物过量治疗
目前,尚无专门用于本品的解毒 药。遇到严重体征的患者应考虑是由于使用多种药物治疗的可能性建议采取重症监护治疗措施,包括建立维持良好的气道通畅保证足够的供氧和呼吸,同时监测和维持心血管系统功能。基于发表的参考文献,对谵妄和易激惹及明确的抗胆碱能症状患者,可采用毒扁豆碱1-2mg治疗抗胆碱能综合征(持续监测ECG),不建议将上述疗法作为标准治疗,因为毒扁豆碱对心脏传导产生潜在负面作用。如果未发生ECG变化,可以使用毒扁豆碱。出现心律不齐和任何程度的心脏传导阻滞或QRS波增宽时,不得使用毒扁豆碱。尚未研究如何预防用药过量的吸收,但是对于严重中毒患者,可采取洗胃治疗,且应尽可能在服药后1小时内进行。可考虑给予活性炭治疗。发生喹硫平药物过量时,对难治性低血压应给予适当治疗,如静脉输液和或使用拟交感神经药物。应避免使用肾上腺素和多巴胺,因在喹硫平可诱导a阻断作用B激活会导致低血压进一步恶化。应持续进行密切医学监督和监测,直到患者得到恢复。

【思瑞康药理毒理】
药理作用
喹硫平是一种新型非典型抗精神病药。喹硫平作用机理尚不明确,可能是通过拮抗中枢D2受体和5-HT2A受体来发挥其抗精神分裂症作用和双相情感障碍的情绪稳定作用。其活性代谢物去甲喹硫平,具有相似的对D2受体的作用,但对5-HT2A受体的作用更强。对其他受体具有相似或更高的受体亲和力可解释喹硫平和去甲喹硫平的其他作用,如对组胺H1受体的拮抗作用可导致嗜睡,对肾上腺素a1b受体的拮抗作用可导致直立性低血压,对胆碱能M1受体的拮抗作用可导致抗胆碱能作用。
毒理研究
遗传毒性进行了Ames试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验(CHO细胞)、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验(最高剂量为500mg/kg,按mg/m计算,相当于人最大推荐剂量的6倍),证据权重分析认为试验中喹硫平未显示致基因突变或致染色体断裂作用。生殖毒性一般生殖毒性:雄性大鼠经口给予喹硫平50、150mgkg(按mg/m2计算,分别相当于人最大推荐剂量MRID1800mgkg的大约1和3倍),可使雄鼠交配能力和生育力降低(交配间隔延长,交配次数减少),高剂量组停药后2周仍然可观察到上述影响雄鼠未见影响的剂量为25mgkg;雌性大鼠经口给予喹硫平50mglkg(按mg/m计算,相当于MRHD的大约1倍)可使雌鼠交配能力和生育力降低(使交配和怀孕率降低,并使交配间隔延长)雌鼠在剂量为10和50mg/kg时出现动情周期紊乱,雌鼠未见影响的剂量为1mg/kg。致畸敏感期毒性:大鼠和家兔分别经口给予喹硫平未见致畸作用,但出现胚胎胎仔毒性,包括剂量分别相当于MRHD的大约1倍和2倍时胎仔骨化延迟,剂量相当于MRHD大约2倍时家免胎仔软组织异常发生率增加,大鼠和家兔胎仔体重减轻,大鼠在剂量相当于MRHD的2倍和家兔在剂量约相当于MRHD的大约1~2倍时出现母体毒性(体重降低和或死亡)。围产期毒性:大鼠经口给予喹硫平(按mg/m2计算,剂量分别相当于MRHD的0.01.0.12.0.24倍)未见药物相关影响;但在围产期毒性预试验中,在剂量为MRHD的3倍时,胎仔和幼鼠死亡率增加,幼鼠平均体重降低。
致癌性
小鼠和大鼠分别连续2年经口给予喹硫平20.75.250、750mg/kg和25.75.250mgkg(按m/m°计算分别相当于MRHD的0.1.0.515.4.5倍和0.3.1.3倍)。雄性小鼠在250750mg/kg时以及雄性大鼠在250mglkg时,甲状腺滤泡性腺瘤发生率明显升高。雌性大鼠在各剂量组均发现乳腺腺癌发生率明显升高。甲状腺滤泡性腺瘤可能是由于啮齿类动物肝脏对甲状腺素的代谢和清除加强,而引起促甲状腺素(TSH)对甲状腺的长期刺激所致。在大鼠和小鼠的亚慢性毒性试验和大鼠1年毒性试验观察到与该机制相一致的TSH.甲状腺素和甲状腺素清除的改变,但是这些试验的结果不是很明确。无论通过何种机制,该甲状腺滤泡性腺瘤的发生率升高与人用风险的相关性尚不清楚。抗精神病药可长期升高啮齿类动物的催乳素水平。1年毒性试验的血清检测显示喹硫平可提高雄性和雌性大鼠血清催乳素水平均值分别最高可达32倍和13倍。啮齿类动物长期给予其它抗精神病药后出现乳腺肿瘤发生率升高,并认为是由催乳素介导。这种大鼠上由催乳素介导的乳腺肿瘤发生率升高与人用风险之间的相关性尚不清楚。

【思瑞康药代动力学】
1.吸收
喹硫平口服后吸收良好,代谢完全。进食对喹硫平的生物利用度无明显影响。喹硫平的血浆蛋白结合率为83%。活性代谢物N-脱烃基喹硫平的稳态峰浓度为喹硫平的35%,喹硫平和N-脱烃基喹硫平药代动力学在批准的给药剂量范围内呈线性。
2.分布
喹硫平的血浆蛋白结合率达83%。
3.生物转化
给予放射性标记的喹硫平后,喹硫平经肝脏广泛代谢,母体化合物占尿液或粪便中原型药物相关物质的小于5%。体外研究显示,CYP3A4是负责喹硫平代谢中的细胞色素P450的主要酶,N-脱烃基喹硫平主要经CYP3A4代谢形成和消除。从尿液中回收到约73%放射物,粪便中回收到21%。体外研究显示,喹硫平及其多个代谢物(包括N-脱烃基喹硫平)是人细胞色素P450 1A2、2C9、2C19、2D6和3A4活性的弱抑制剂。体外CYP抑制作用仅在浓度比人体剂量范围300至800mg/天高5至50倍时才能观测到。基于上述体外结果,喹硫平与其它药物联合用药不太可能会对其它药物经细胞色素P450介导的代谢产生临床显著药物抑制作用。动物研究显示,喹硫平对细胞色素P450酶具有明显诱导作用。但是,一项精神病患者特定的相互作用研究显示,喹硫平给药后未发现细胞色素P450活性增加。
4.排泄
喹硫平和N-脱烃基喹硫平的消除半衰期分别约为7小时和12小时,尿排泄的游离喹硫平及其人血浆活性代谢物去烷基喹硫平的平均摩尔剂量分数<5%。
5.特殊人群
性别:喹硫平的动力学无性别差别。
老年人:喹硫平在老年人中的平均清除率比18~65岁成人约低30~50%。
肾损害:严重肾损害(肌酐清除率低30m/min/1.73m2)的患者,喹硫平的平均血浆清除率可下降约25%,但个体清除率值都在正常人群范围之内。
肝损害:肝损害患者中喹硫平平均血浆清除率下降约25%(稳定型酒精性肝硬化)。喹硫平在肝脏广泛代谢,因此,肝损害患者人群预期出现血浆浓度升高。上述患者有必要进行剂量调整(见【用法用量】)。
儿童人群:在接受400mg喹硫平每日两次稳态治疗的9例10-12岁儿童和12例青少年患者中采集到药代动力学数据。稳态治疗下,儿童和青少年(10-17岁)剂量标准化的母体化合物(喹硫平)的血浆浓度与成人基本相似,但是,儿童患者Cmax值位于成人患者观测到范围的较高端。与成人相比,儿童和青少年中活性代谢产物(N-脱烃基喹硫平)的AUC和Cmax值较高,儿童患者(10-12岁)分别为62%和49%,青少年(13-17岁)患者分别为28%和14%。

【思瑞康贮藏】
30℃以下密封保存。

【思瑞康包装】
聚氯乙烯固体药用硬片;药物包装用铝箔,20片/盒。

【思瑞康有效期】
36个月

【思瑞康执行标准】
YBH05632018

【思瑞康批准文号】
国药准字H20184088

【思瑞康生产企业】
阿斯利康制药有限公司

 

编号 药品名称 通用名 产地 规格 单位 参考(元)
1258 思瑞康(富马酸喹硫平片) 富马酸喹硫平片 阿斯利康制药有限公司 0.2g*20片/盒 278元

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