服用巯嘌呤类药物为什么要做基因检测?

核心提示:

巯嘌呤类药物主要包括硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和硫鸟嘌呤。这类药物进入体内经过代谢后,可以转化成具有药理活性的6-巯嘌呤核苷酸,后者通过干扰核苷酸代谢抑制淋巴细胞增殖,发挥非特异性免疫抑制作用。临床上常将巯嘌呤类药物作为急性白血病化疗、器##官移植及自身免疫性疾病的免疫抑制剂。

尽管巯嘌呤类药物疗效明确、临床使用广泛,但药物不良反应是限制这类药物临床应用的最大障碍。巯嘌呤类药物的不良反应包括骨髓抑制、毒性、胃肠道不适、流感样症状、皮疹、脱发、关节痛、肌痛以及急性胰腺炎等。其中,骨髓抑制不仅是最常见的不良反应,还是导致患者治疗中断的最主要原因因此,临床使用巯嘌呤类药物方案时总是需要密切监测患者的血细胞水平。


研究表明,基因多态性是影响巯嘌呤类药物在体内代谢,最终造成骨髓抑制毒性差异的主要原因。巯嘌呤类药物代谢相关的基因有TPMT基因NUDT15基因。这两种基因的表达情况与此类药物是否发生严重不良反应有较大相关性。


TPMT基因:

TPMT编码硫嘌呤甲基转移酶,可将巯嘌呤代谢通路中的多种产物甲基化从而产生6-甲巯基嘌呤,减少有效代谢产物 6-硫代鸟嘌呤核苷酸累积,从而降低骨髓毒性发生率。最常见的引起TPMT酶活性缺陷的等位基因为TPMT*2、*3A、*3B 和*3C,高加索人、亚洲西南人群以及中国人中TPMT等位基因突变率分别为10.1%、2.0% 和4.7%。


NUDT15基因:

NUDT15基因编码鸟嘌呤核苷三磷酸酶,后者是一种水解酶,发挥水解核苷二磷酸的作用,在巯基嘌呤代谢中将有活性的巯基三磷酸鸟苷转化成无活性的巯基一磷酸鸟苷,从而抑制DNA氧化加成物的生成和变异的产生。NUDT15 基因突变率在东亚人群 中约为9.8% ,在欧洲人群中约为0.2%,在非洲人群中几乎缺如。NUDT15基因突变患者与巯嘌呤诱导的白细胞减少密切相关。此外,有研究发现,NUDT15纯合突变者不仅发生早期重度白细胞减少,而且还发生了严重的脱发。


结合上述研究结果,我们来看一看,哪些人群在服用巯嘌呤类药物的过程中易发生骨髓抑制,他们的初始治疗方案应该如何调整呢?

2018年,临床药物基因组学实施联盟( CPIC)发布《基于TPMT和NUDT15基因型巯嘌呤剂量的CPIC指南》,对基于TPMT及NUDT15基因的表型预先调整给药剂量的方案给予建议:



需要关注的是,指南指出:

①正常起始剂量因种族/民族和治疗方案而异,如果标准剂量低于正常推荐剂量,则可能不建议中间代谢者减少剂量。

②服用巯嘌呤类药物的患者,均需接受血常规检测,并根据骨髓抑制程度和疾病相关指南调整给药剂量。

③对于正常代谢型、中间代谢型和弱代谢型患者,每次调整剂量后,应分别维持该剂量治疗2周、2-4周、4-6周,以使药物浓度达到稳态。


综上所述,服用巯嘌呤类药物的患者,建议通过检测药物代谢相关基因,结合定期随访血常规、肾功能,更全面地评估发生骨髓抑制的风险,减少药物不良反应事件发生。



温馨提示:

本文章出于传递更多信息之目的,仅供读者参考,并不意味着本站赞同其观点或证实其描述,一切诊断和治疗请遵从医生的指导。如果还有其他疑问,您可以拨打免费长途电话400-6000-838进行咨询,或者直接联系我们

  • 没有相关文章