血液系统科
马法兰——联合改良VAD治疗多发性骨髓瘤的临床研究
马法兰是治疗多发性骨髓瘤的首选药物，改良的VAD联合中剂量马法兰组成的MVDA方案，具有疗效高，毒副作用较轻、持续时间短的优点，是目前治疗MM较理想的方案之一。
多发性骨髓瘤(MM)的主要治疗手段是化疗，但疗效不佳〔1〕。主要原因缺少理想的化疗方案，新近主张大剂量应用马法兰(Melphalan)，可显著提高疗效，但容易造成永久性造血干细胞损害，副作用大，需有干细胞移植支持〔2〕，且后者目前国内尚难于普及应用。VAD方案具有见效快，对造血干细胞抑制轻，时间短，无肾损害副作用，但地塞米松剂量大，易诱发或加重感染、胃十二指肠溃疡、出血等副作用〔3〕。我们设想采用改良的VAD(即VDA)方案加上中剂量的马法兰联合组成MVDA方案治疗MM，以求扬长避短，探索一种较理想治疗MM方案。现将近8年来研究的情况报告如下：
1 材料与方法
1.1 病例
自1992年1月起，对经临床和血象、髓象检查符合于MM诊断标准〔4〕的病例按入院顺序进行编号(1～40)，然后按完全随机分组法，把病例分成A、B两组，A组病例治疗方案用VDA组治疗方案用MVDA至1999年3月，26例MM患者完成两种方案治疗(A组13例，B组13例)，可供近期疗效评价，余14例未能完成该两种方案各1个疗程治疗，未纳入统计。A组：男11例，女2例，年龄56(39～71)岁，＞50岁10例，Ⅱ期8例，Ⅲ期5例。B组：男8例，女5例，年龄56(42～76)岁，＞50岁11例，Ⅱ期10例，Ⅲ期3例。
1.2 治疗
A组病例采用改良VAD方案(长春新碱0.5 mg/d，1～4 d；阿霉素10 mg/(m2.d) ，1～4 d，地塞米松20 mg/d，1～4，9～12，17～20 d。均为静脉滴注。该方案与VAD方案有两点不同：①地塞米松从40 mg/d口服改为20 mg/d，静脉滴注，维持3 h；②长春新碱、阿霉素静脉滴注时间从24 h改为3 h，间歇2周，开始第2疗程治疗。为了与VAD方案区别，我们把改良VAD称为VDA方案。B组采用MVDA方案，即在VDA方案基础上，加中剂量的马法兰，16 mg/d，1～4 d，口服；长春新碱改为0.5 mg/d，1～4，9～12，17～20 d。
1.3 观察项目
每3天查血象1次，观察白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)；化疗前及每疗程结束后的第7天均做下列检查：①骨髓象：观察骨髓增生度、有核红细胞、粒系细胞、巨核细胞，浆细胞的数量；②摄骨损最严重部位的X线照片，比疗程前后骨损的变化；③检测生化全套指标［包括血清白/球蛋白，肌酐(Cr)，尿素氮(BUN)、肝功能、电解质、碱性磷酸酶］、血沉、血清蛋白电泳、免疫球蛋白定量测定及电泳，并评价生活自理状态，标准根据文献〔4〕。
1.4 疗效评定标准
参照文献〔4〕。①缓解包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR)；②未缓解(NR)包括进步和无效。
1.5 统计方法
χ2检验和Fisher精确检验。
2 结果
2.1 疗效
MVDA方案治疗MM一疗程后，CR 2例、PR 7例，有效率69.2%；VDA方案CR 0例，PR 3例，有效率23.1%。两者比较差异明显(P＜0.05)，详见表1。
1 两组方案治疗MM缓解率比较
|
指标 名称 |
MVDA |
VDA | ||
|
例数 |
% |
例数 |
% | |
|
CR |
2 |
15.4 |
0 |
0 |
|
PR |
7 |
53.8 |
3 |
23.1 |
|
合计 |
9 |
69.2 |
3 |
23.1 |
2.2 方案
各种疗效指标变化结果比较见表2。MVAD方案与VAD方案治疗MM主要毒副作用的比较见表3。这些副作用除肢端麻木外，其余均在停药2周内恢复。26例MM病人中，治疗前肾功能不全6例，经MVDA治疗恢复正常2例。VDA方案治疗恢复正常1例，另外3例不变。20例原肾功能正常者，两种方案治疗，肾功能仍保持正常。两组比较，差异无统计学意义。
表2 MVDA方案与VDA方案对MM各种
主要疗效指标影响的比较
|
疗效 指标 |
MVDA+ VDA+ |
MVDA+ VDA+ |
MVDA+ VAD- |
MVDA+ VAD- |
P值 |
|
M蛋白下降50% |
7 |
9 |
10 |
0 |
＜0.01 |
|
骨髓浆细胞下降 80%或＜5% |
6 |
10 |
10 |
0 |
＜0.01 |
|
骨损再钙化 |
6 |
6 |
12 |
2 |
＜0.01 |
|
生活自理状态 改善＞2级 |
3 |
6 |
13 |
4 |
＜0.01 |
+为出现；-为不出现
表3 MVDA方案与VDA方案治疗MM毒副作用比较
|
|
指标 名称 |
MVDA+ VDA+ |
MVDA+ VDA+ |
MVDA+ VAD- |
MVDA+ VAD- |
P值 |
|
血象 |
WBC降低 |
9 |
7 |
10 |
0 |
＜0.01 |
|
PLT降低 |
10 |
7 |
9 |
0 |
＜0.05 | |
|
Hb降低 |
1 |
23 |
2 |
0 |
＞0.05 | |
|
骨髓象 |
增生度 |
7 |
8 |
10 |
1 |
＜0.05 |
|
红系C |
7 |
10 |
6 |
3 |
＞0.05 | |
|
粒系C |
8 |
5 |
13 |
0 |
＜0.01 | |
|
巨核C |
9 |
7 |
10 |
0 |
＜0.01 | |
|
其他 |
肢端麻木 |
9 |
7 |
10 |
0 |
＜0.01 |
|
失眠、烦躁 |
6 |
8 |
5 |
7 |
＞0.05 | |
|
诱发或加 重溃疡 |
7 |
9 |
5 |
5 |
＞0.05 |
+为出现；-为不出现
3 讨论
VAD方案是近年来治疗MM疗效较佳的方案〔5〕，但由于方案中地塞米松作为主要药物，剂量大(40 mg/d，口服)，对胃肠道刺激非常明显，常诱发或加重活化性溃疡，致返酸、嗳气、上腹胀痛，甚至导致上消道出血。地塞米松有兴奋中枢神经的作用，用量过大，许多病人出现失眠、多梦、烦躁，甚至出现幻觉、自言自语、躁狂、妄想等精神紊乱症状。我们在1989～1990年期间用VAD方案治疗8例MM病人，4例出现严重溃疡病，2例上消化出血，8例有明显失眠、烦躁，出现幻觉自言自语和躁狂各1例，6例病人因上述副作用中断治疗。1990～1991年我们降低了地塞米松用量(20 mg/d)并改为静脉滴注治疗7例MM病人，上述副作用明显减轻，多数病人均能承受，疗效明显下降，7例病人中仅1例达部分缓解，2例进步。由此可见，经典VAD方案、地塞米松的用量与疗效及毒副作用均密切相关，按原方案地塞米松的用量，多数病人无法忍受其副作用。为了解决这一矛盾，我们选择对MM最有效药物之一，马法兰与VAD联合，同时对VAD方案进行改良，增加长春新碱用药次数，减少地塞米松用量(20 mg/d，静脉滴注)以求达到既提高疗效又减少毒副作用的目的。表1显示，第1疗程MVDA方案使2/13例患者达CR，7例病人达PR，总缓解率69.23%；VDA方案仅3/13达PR。而且，各种MM疗效指标，MVDA方案明显优于VDA方案。文献报告经典VAD有效率46%～70%，VDA方案缓解率23.5%，与经典VAD方案的疗效差异明显，这可能与地塞米松大幅度减量有关。而MVDA方案因加上中剂量的马法兰，总缓解率达60.1%，明显优于VDA方案及文献报道的其他方案。从表3可见，MVDA方案导致粒细胞、血小板减低的发生率、骨髓抑制率均明显高于VAD方案(P＜0.05～0.01)，显然与马法兰抑制造血干细胞有关。但26例病人中的骨髓抑制，粒细胞、血小板降低均在化疗结束的2周内恢复，未见治疗相关性死亡，无化疗后诱导或加重血肌酐、尿素氮增高、肾功不全病例，治疗后肾功能不全恢复正常者2/26例(7.6%)，说明MM患者对中剂量的马法兰有较好的耐受性。
结论：改良的VAD联合中剂量马法兰组成的MVDA方案，具有疗效高，毒副作用较轻、持续时间短的优点，是目前治疗MM较理想的方案之一。
参考文献：
［1］Kylye R A.Newer approaches to the therapy of multiple myeloma.Blood,1990,76:1678～1678
［2］Tricot G,Jaginnath S,Vesole D H,et al.Hemalopoietic stem cell transplants for multiple myeloma.Leukemia and Lymphoma,1996,22:25～36
［3］梁扩寰，主编.内科医师进修必读.第2版.北京：人民军医出版社，1998.524～526
［4］张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.第2版.北京：科学出版社，1998.373～379
［5］Alexamian R.Management of multiple myeloma.Semin Hematol,1995,32(1):20～25
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