诺本专科新特药房推荐：希罗达

希罗达的作用机制

希罗达是胃肠道肿瘤患者的新希望，用于联合化疗治疗晚期或转移性结直肠癌、晚期或转移性胃癌，也适用于紫杉醇和化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。

希罗达具有独特的作用机制，它经肠道吸收后，被肝内羧酸脂酶水解为5"-脱氧-5氟胞苷（5"-DFCR）， 后在肝脏和肿瘤组织中5"-DFCR经胞嘧啶脱氨酶转换为5"-脱氧-5氟尿苷（5"-DFUR），5"-DFUR在肿瘤组织中经胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）催化生成5-Fu。在大多数实体瘤中TP活性远高于相应的正常组织，因此希罗达经代谢后主要在肿瘤组织中生成5-Fu而发挥抗肿瘤作用，而正常组织中缺乏有活性的TP可以减少5-Fu的毒性作用。另外，研究发现紫杉醇类药物、丝裂霉素、环磷酰胺、诺维本、健择和顺铂等药物能使肿瘤细胞的TP活性增加，有助于进一步提高希罗达的抗肿瘤活性，这为希罗达与这些药物联合应用以期获得更好的疗效提供了依据。

正是由于上述希罗达的特性（即疗效高，耐受性和易用性好，以及独特的作用机制）引起了人们广泛应用希罗达的兴趣。目前，希罗达除了作为一线药物治疗乳腺癌和结直肠癌外，已被逐渐应用于对氟尿嘧啶有效的其它肿瘤的治疗。在应用方法上，不仅采用单药治疗，联合用药也逐渐增加。下面根据2002年ESMO会议发表的文献就希罗达的临床应用作一简述。

希罗达在老年结直肠癌患者中的应用

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一， 其发病率近年居高不下，且复发后再次手术切除率低[1]。老年结直肠癌患者由于生理功能减退，耐受性差，对传统的化疗方案不良反应强，难以耐受。本文对老年结直肠癌患者术后应用希罗达治疗，并抽取同时期病理类型相近的老年结直癌患者应用传统化疗作对照，观察老年结直肠癌患者术后应用不同化疗药物的治疗效果。

1、材料和方法

1.1 一般资料

选取2004年3月至2006年5月行手术治疗的老年结直肠癌患者18例为治疗组，男11例，女7例，年龄65～78岁。其中根治性Ⅰ期手术切除吻合15例,姑息性肿瘤切除2例,结肠造瘘1例。同时抽取同期住院的病理类型相近的老年结直肠癌患者18例为对照组，男11例，女7例，年龄66～75岁。其中根治性Ⅰ期手术切除吻合14例,姑息性肿瘤切除3例,结肠造瘘1例。

1.2 治疗方法

治疗组患者每日服用希罗达2 510 mg/m2,分早晚2次餐后口服,连续2 w,休息1 w为1个周期。对照组患者静脉滴注氟尿嘧啶(5-FU) 500 mg和甲酰四氢叶酸300 mg,连续5 d，休息4 w为1个周期。所有病例完成6个周期的治疗。

1.3 观察指标

全部病例服药后常规检查血、尿常规,肝肾功能及心电图，观察患者用药后的反应，全部随访。

1.4 统计学分析 采用χ2检验。

1.5 结果

治疗组和对照组患者均顺利完成化疗方案，达到预期的治疗效果，两组各死亡1例。恶心、呕吐发生率治疗组为16.7%，对照组为66.7%；治疗组患者腹泻和白细胞减低的发生率为27.8%和11.1%，对照组为77.8%、27.8%，治疗组明显低于对照组（均P＜0.05）；两种化疗方案远处脏器转移率分别为5.6%和11.1%（P=0.386）；死亡率均为5.6%（P=0.514）。治疗后随访，对希罗达化疗药物接受并认为其使用方便的患者15例（83.3%）,传统化疗方案患者接受率为22.2%（P=0.000 29）。

2、讨论

目前对结直肠癌的化疗多采用联合化疗方案，其中5-FU是首选的化疗药。它能很好的抑制和杀伤结直肠癌肿瘤细胞，但同时也对人体的正常组织细胞有很强的毒性，所以肿瘤针对性差和不良反应较多是5-FU的主要缺点。希罗达其化学名为卡培他滨，它具有不同于传统化疗药物的独特药理机制，在口服后刚进入体内时，并不具有细胞毒性，它随血液达到肝脏并经过一系列转化作用，可生成有效的代谢产物。人体药效学研究表明,希罗达在体内可迅速转化成为无细胞毒性的中间代谢产物[2]。临床研究证实，肿瘤细胞中存在一种高浓度的酶，为肿瘤血管生成因子，希罗达的有效代谢产物可在肿瘤血管生成因子作用下，进一步生成抗肿瘤活性产物——5-FU。希罗达的药理机制使它克服了应用传统化疗药物不能区分正常细胞和肿瘤细胞的弊病，能高浓度的聚集于肿瘤细胞，起到杀灭肿瘤细胞的作用[3]，而对正常细胞的作用极低。正是这一作用机制使其在临床使用中充分体现出它的高效性及低毒性，尤其适用于老年体质差的患者，绝大多数患者均可耐受，生活质量受治疗影响不大。

希罗达临床应用时比传统的化疗药抗肿瘤活性更强，安全性更佳，是值得推荐的新一代抗肿瘤药物。它在美国已被列为治疗难治性乳腺癌和第一线治疗结直肠癌的有效药物，且希罗达为片剂，口服给药方便，尤其适用于老年体质弱、行动不便的消化道肿瘤患者，国内对希罗达治疗肿瘤的疗效已得到认可[4，5]，统计表明其不良反应明显低于传统的化疗方案，可在临床上广泛应用。

希罗达联合来曲唑治疗耐药的转移性乳腺癌

蒽环类药物治疗或紫杉醇类药物治疗过的转移性乳腺癌患者，接受21天为1个周期的方案，希罗达每日2510mg/m2，每日分2次，口服14天，7天为1个周期，4～6个周期为1个疗程，来曲唑2.5mg/次。服用6个月为1个疗程，每个月复查血常规和生化指标。

希罗达是一种新一代选择性肿瘤内激活的5氟尿嘧啶前体药物，在肠道以原药形式快速吸收，其作用主要通过三重酶活化反应完成。第1步，在肝内经羧酸脂酶水解，产生5’-DFUR；第2步，通过肝脏和肿瘤组织中的胞苷磷酸化酶生成5’-DFUR；第3步由5’-DFUR胸苷磷酸化酶（TP）催化成5FU，从而具有细胞毒活性。

在肝脏和肿瘤组织内被代谢为有抗肿瘤活性的5FU。胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）是希罗达活化过程中的最后一个酶，TP在肿瘤组织中浓度较高，尤其在增殖活性高的乳腺癌中浓度明显高于正常组织，尤其是对化疗不敏感的乏氧区活性更高，所以希罗达具有独特的抗肿瘤作用，以及对正常组织毒性较小的高选择性。

研究证实了希罗达的肿瘤选择性：结肠癌患者，在肿瘤切除前给予希罗达每日1250mg/m2，每日2次，持续5～7天口服。给予希罗达后肿瘤组织中5FU浓度是临近正常组织的3倍，是血浆内浓度的21倍。希罗达经体内代谢后最终活性产物是5FU。5FU持续静脉给药能增加疗效，口服希罗达能有效模拟5FU持续静脉给药的作用效果，用药形式为口服，较静脉用药更便捷，并发症少。

同时由于其高选择性的作用机制，在最大治疗剂量时仍能耐受良好。研究还发现，在增殖活性高的乳腺癌中，TP的活性较高。可见希罗达在肿瘤尤其是乳腺癌治疗中具有明显优势。

FDA批准希罗达用于进展期乳腺癌的化疗，包括一些对蒽环类、活紫杉类、醇类药物耐药的病例。对于经典方案治疗耐药的转移性乳腺癌患者，希罗达单药治疗有效率可达30%,中位缓解时间6.9个月，疾病进展时间4.2个月，平均生存时间为11.5个月。

由于希罗达对晚期乳腺癌患者单药治疗有效率高，安全性好，骨髓抑制发生率低。来曲唑为新一代代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物。来曲唑通过抑制芳香化酶使雌激素水平下降，从而清除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。

体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，来曲唑不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数，抗肿瘤作用更强，使来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在毒性。其主要代谢成无药理作用的羟基代谢产物。

几乎所有代谢产物和约5%原药通过肾脏排泄。性别、年龄及肝肾功能与来曲唑无临床相关性，故老年患者和肝肾功能受损的患者不必调整剂量。

单用希罗达联合来曲唑可以明显提高疗效，在治疗剂量内安全性好且均为口服药，对蒽环类耐药的乳腺癌有效。不良反应为消化道反应、骨痛、手足综合征等。

一般程度轻，可耐受。本化疗方案独特之处是影响核酸合成药物和激素及抗激素类抗肿瘤药物相联合，共同治疗耐药复发转移性乳腺癌。提高了有效率，在治疗剂量内安全性好、价格适中、服药方便。