NMOSD高复发风险人群识别与预防策略

• 日期：2020/9/20
• 来源：医脉通神经科

NMOSD是一种具有高复发率、高致残率的中枢神经系统自身免疫性疾病，其复发高危因素尚不十分明确。9月19日，《多发性硬化及相关疾病》（Multiple Sclerosis and Related Disorders）在线发表中山大学附属第三医院邱伟教授团队《NMOSD复发风险人群：识别与预防策略》（Risk of Relapse in Patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder : Recognition and Preventive Strategy）一文。就NMOSD复发高风险人群的定义、筛查、临床治疗策略管理等问题进行讨论，以期明确NMOSD复发高危因素，为提高疾病管理诊疗水平提供新策略。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211034820305964
 
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研究简介
 
NMOSD是一种免疫介导的、以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，多以视神经炎和长节段横贯性脊髓炎为特征表现。自然病史研究表明，NMOSD在不治疗的情况下，很容易复发，患者的复发率约为60%-98%，且每一次复发都可能导致神经损伤和残疾逐步累积1,2。有研究显示：仅有25%的长期残疾与首次发作有关3，这提示早期应尽量准确的预测患者复发的可能性、严重性，并尽早使用有效的预防复发的药物。

文中综述了触发复发或影响NMOSD的复发频率的一些因素，以期早期识别有复发风险的患者（图1）：

 

图1  复发风险影响因素、 疾病严重程度影响因素、预后风险影响因素

尽管所有NMOSD复发均应急性治疗，但复发预防至关重要，识别出高复发风险患者后立刻开始预防复发的积极治疗可能对NMOSD中早期复发相关残疾的预防产生相对更大的影响。

目前，靶向B细胞和T细胞的免疫抑制剂主要经验性用于预防缓解期复发，包括利妥昔单抗、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、泼尼松、甲氨蝶呤和米托蒽醌。与传统免疫抑制药物相比，单抗类药物在预防NMOSD复发方面的疗效显示出一定的优越性（图2），与安慰剂相比，安全性没有显著差异6-10，有必要对治疗反应和是否需要转向其他治疗方案进行早期评估。

（RTX：利妥昔单抗；MMF：吗替麦考酚酯；AZA：硫唑嘌呤；tocilizumab：托珠单抗）
图2 单抗药物与部分传统免疫抑制药物的疗效比较6-10
 
文章总结了部分单抗药物的临床研究进展（表1）11-14，并强调对于高复发风险的NMOSD患者，积极治疗是预防复发的有效措施：

表1 部分单抗药物临床研究进展11-14
（点击可查看清晰大图）

IL-6在NMOSD的发病机制中起着举足轻重的作用。抗IL-6受体(IL-6R)的单克隆抗体阻断IL-6信号通路，可减少IL-6信号转导，并特异性抑制浆母细胞的存活，从而减少下游炎症效应。IL-6机制的药物中，萨特利珠单抗（Satralizumab）的研究进展值得关注13-14。萨特利珠单抗是一种采用再循环技术（SMART技术）开发的人源化单克隆抗体，可以特异性阻滞IL-6信号通路。两项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（SAkuraSky &SAkuraStar），分别为评估了萨特利珠单抗联合基线疗法以及其单药治疗NMOSD的疗效和安全性13-14。

SAkuraSky研究结果显示，基线免疫抑制剂治疗基础上加用萨特利珠单抗显著降低NMOSD患者的复发风险，研究方案定义的复发风险总体降低62%，AQP4-IgG血清反应阳性患者复发风险降低79%；91.5%的AQP4-IgG血清反应阳性患者在第48周和第96周时未复发。85%的AQP4-IgG血清反应阳性患者在第144周时未复发13。

而在SAkuraStar研究中，在单药治疗背景下观察到的萨特利珠单抗的获益，与既往使用萨特利珠单抗作为基线治疗辅助疗法的结果相一致。在AQP4阳性NMOSD患者中，萨特利珠单抗作为单药治疗的获益（降低74%），与使用萨特利珠单抗作为联合疗法（降低79%）的获益相似14。

同时，两项研究均对亚裔NMOSD患者进行了亚组分析。结果显示，与对照组相比，萨特利珠单抗联合治疗组和单药治疗组复发风险分别下降了85%（P=0.0419）和100%（P=0.0101）。两项研究中，萨特利珠单抗的安全性与基线治疗/安慰剂相似13-14。
因此，无论单药治疗还是联合基线免疫抑制剂治疗，萨特利珠单抗均显著降低了 NMOSD 患者的复发风险，是一个有效性和安全性俱佳的治疗选择。
 
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结论

该文综述了既往文献研究：高加索血统、女性、育龄期、妊娠、长脊髓受累、脑部MRI强化异常、近期急性感染或发作、AQP4抗体阳性和血清中IL-6和GFAP水平高可能提示NMOSD患者未来复发的风险较高。此外，迟发性NMOSD（50岁以上起病）、既往严重发作、脊髓炎和一年内发作两次以上也提示复发更严重和预后更差。

对于高复发风险NMOSD患者的治疗，单克隆抗体的积极治疗在预防复发方面更有效，尤其是Eculizumab和萨特利珠单抗，在治疗AQP4-IgG血清阳性的NMOSD患者方面具有显著疗效。尽管目前对复发后是否转换治疗尚未达成共识，但如果使用的预防复发药物剂量足够并经过相应时间充分发挥了生物学作用，可能需要在复发后考虑升级治疗。

NMOSD为罕见病，现阶段对于复发风险的研究多为回顾性研究，仍需更大规模的前瞻性、多中心、更大样本量、更长随访时间的研究来进一步验证NMOSD复发高风险人群的临床相关因素，实验室指标。建立适用于临床的影像学模型或评分量表，以指导临床医生给予患者个体化治疗。