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究竟哪些抗抑郁药疗效更佳?

来源:医脉通精神科日期:2015-7-6
  核心提示:头对头比较的结果显示,以下几种抗抑郁药具有较小的优势:氯米帕明、文拉法辛、艾司西酞普兰及舍曲林;其他证据提示阿米替林和米氮平具有微弱的优势。

尽管有很多系统综述及meta分析提示,对于初级保健及精神科门诊的大部分患者而言,目前常可用到的抗抑郁药疗效相差无几;然而,至于某些抗抑郁药是否稍优于其他药物,争论仍在持续进行。以下事项的不确定性增加了数据解读的难度,包括所谓的“具有临床意义的显著性差异”究竟是什么,选择性分析及药厂赞助的议题等。一项纳入了105项比较RCT的元回归分析中,研究者并未找到疗效的药理学预测因素,但药物的分类方法存疑;药厂赞助虽然并无统计学意义,但却是最强的影响因素。
    老药,早期的丹麦大学抗抑郁药团体研究显示,氯米帕明150mg/d的疗效优于西酞普兰40mg/d及帕罗西30mg/d。但这些研究也存在一些问题,包括患者的住院状态以及氯米帕明的睡眠效应对研究结果的影响等。在一项纳入了100项研究的meta分析中,阿米替林针对住院抑郁患者的疗效略优于其他三环类抗抑郁药(TCAs)及SSRIs,需治数NNT=24,但在非住院患者中则无此优势;住院可能反映了较高的抑郁严重度,但其他因素如抑郁类型及自杀风险等可能同样相关。一项针对MAOIs的meta分析显示,苯乙肼及异卡波肼治疗住院患者的疗效劣于丙咪嗪;本项meta分析共纳入了10项研究,应答率差异为14–20%,需治数5-7,但这些研究的质量参差不齐。另一项涉及可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMA)的meta分析提示,吗氯贝胺针对住院患者的疗效与丙咪嗪及氯米帕明并无差异,包括抑郁程度较重或伴有精神病性症状的患者。
    新药“SNRIs vs. SSRIs”新型抗抑郁药的药理学更具特异性。目前,人们关注的一个兴趣点在于双通道的SNRIs(文拉法辛、度洛西汀及米那普仑)与SSRIs的疗效对比。有两项比较文拉法辛与SSRIs类药物的meta分析,由于研究入组标准存在差异,结论同样有所不同。Nemeroff等发现,文拉法辛疗效略优于SSRIs,该分析共纳入了34项研究,缓解率差异5.9%,NNT=17;考虑单个SSRI时,文拉法辛仅相比于氟西汀具有统计学意义上的优势。与之形成对比的是,Weinmann等所开展的纳入了17项研究的分析采用了更为严格的排除标准,4项转归指标中,文拉法辛仅在其中的2项上显著优于SSRIs,即治疗应答率(NNT=27)及抑郁量表得分的改变,而在缓解及最终抑郁得分方面并无显著差异。上述两项研究均未发现发表偏倚的证据。
    一项更新的meta分析同时比较了文拉法辛(54项研究)及度洛西汀(14项RCTs)与SSRIs的疗效及安全性进行了比较。结果显示,文拉法辛在治疗应答方面(OR 1.20)优于SSRIs,但缓解则无显著优势(1.12),其代价是副作用所导致的高脱落率(OR 1.38)。然而,鉴于文拉法辛的剂量-反应关系,以及仅在较高的剂量(>150mg)下方可呈现双作用机制,故该药在研究中的剂量需加以考虑。度洛西汀的疗效并不优于SSRIs,而患者因不良反应而中断治疗的比例甚至高于文拉法辛(OR 1.79)。
    一项针对两项文拉法辛及度洛西汀比较研究的汇总分析显示,两者在疗效上无显著差异,但文拉法辛的应答率在数值上更高,而度洛西汀并未达到预先设定的非劣性标准。一项针对米那普仑与SSRIs的meta分析显示,两者在应答率(6项研究,60% vs. 57.5%)方面无显著差异。因此,目前尚无法总结归纳SNRIs之间或SNRIs与SSRIs的相对疗效差异。
    另一项meta分析中,研究者比较了多种机制药物(SNRIs、米氮平、米安色林及吗氯贝胺)与SSRIs的疗效。结果提示,前者略优于后者(93项研究,应答率63.6% vs. 59.3%,NNT=24)。上述药物的效应值类似,唯独度洛西汀除外:该药与SSRIs并无差异。然而,上述结果似乎在很大程度上被文拉法辛相关研究所驱动。米氮平与SSRIs的比较结果并不确定。
    “艾司西酞普兰现象”让情况更为复杂的一个事实是,艾司西酞普兰的疗效显著优于其他SSRIs(8项研究,OR 1.29),但并不显著优于文拉法辛,尽管OR值类似且对艾司西酞普兰有利(两项研究,OR 1.23)。两者差异不大,10项研究的汇总数据显示,治疗应答率为66% vs. 62%(NNT=24),但在针对严重抑郁患者的分析中,两者的差异较前稍大(68% vs. 58%, NNT 10)。一项Cochrane meta分析同样发现,西酞普兰在诱导应答(OR 0.67)及缓解(OR 0.53)方面劣于艾司西酞普兰。将来是否会将艾司西酞普兰作为研究的对照药而非实验药,我们拭目以待。
    2009年,Cipriani及其同事发表了一项被广泛引用的研究,该研究对有关12种新型抗抑郁药的RCTs汇总数据进行了网络meta分析。结果显示,米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛及舍曲林的治疗应答(临床评分降低50%)率高于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀及瑞波西汀,而瑞波西汀的疗效显著劣于其他所有11种抗抑郁药。将氟西汀作为标准对照,则舍曲林、艾司西酞普兰、文拉法辛、米氮平及瑞波西汀的OR值分别为0.80、0.76、0.78、0.73和1.48,其中数值越小者疗效越好。另外,艾司西酞普兰、舍曲林的治疗中断率显著低于度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、瑞波西汀及文拉法辛。综合考虑,舍曲林及艾司西酞普兰拥有最为理想的疗效及耐受性。一项后续的meta分析评估了234项研究,其中118项为头对头研究。这些头对头研究中,治疗应答率对比最为显著的包括艾司西酞普兰对比西酞普兰(OR 1.49)、舍曲林对比氟西汀(OR 1.42)及文拉法辛对比氟西汀(OR 1.47)。
    “瑞波西汀”上一部指南发布后,一项纳入了所有NE再摄取抑制剂瑞波西汀相关数据(也包括未发表研究)的meta分析显示,该药并非一种有效的抗抑郁药:缓解率不优于安慰剂(OR 1.17),低于SSRIs(氟西汀、帕罗西汀及西酞普兰,OR 0.80),因不良反应而停药的比例同样高于氟西汀(OR 1.79)。然而,另一项meta分析显示,瑞波西汀的疗效与SSRIs之间并无差异。一项2014年发表的RCT研究显示,瑞波西汀与SSRIs之间的疗效差异在考虑不依从因素后消失。无论如何,瑞波西汀疗效的不确定性及较差的总体耐受性提示,临床应避免常规使用瑞波西汀,但在患者此前对5-HT能抗抑郁药物应答时可以试用。
    总结,抗抑郁药之间的相对疗效取决于以下因素:药物是单独考虑或是根据种类或药理学性质分组考虑;存在量效关系的药物的剂量是否被纳入考虑;使用头对头比较、mea分析还是通过网络meta分析进行非直接比较;何种药物被作为对照药。
    头对头比较的结果显示,以下几种抗抑郁药具有较小的优势:氯米帕明、文拉法辛、艾司西酞普兰及舍曲林;其他证据提示阿米替林和米氮平具有微弱的优势。尽管总体上看,这些差异并不大,NNT值较高,但对于需要疗效最大化的具体患者(如严重抑郁或难治性患者),这些差异或许有意义。


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