【打卡】【112】乳腺外佩吉特病②

• 日期：2023/5/24
• 来源：一只皮肤科小萌新

摘要
乳腺外佩吉特病（EMPD）是一种罕见的皮肤恶性肿瘤。这种疾病通常影响 60-80 岁的老年人，最常见于绝经后的高加索女性和亚洲男性。EMPD 表现出对生殖器和肛周区域的偏好，并且可能与邻近器##官中的潜在癌有关。EMPD 在诊断和管理方面都提出了挑战。通常根据经验将其视为各种皮炎，正确的诊断通常会延迟很多年。诊断后，应开始广泛搜索相关的恶性肿瘤。如果活检发现侵袭性疾病，前哨淋巴结活检可指导进一步治疗。在考虑组织保留能力和疾病复发时，莫氏显微手术似乎优于广泛的局部切除。非手术干预也得到了不同的结果。无论采用何种治疗方法，都建议进行长期随访，以监测局部疾病复发、内部恶性肿瘤的发展、区域淋巴结病或远处转移。
简介
乳腺外佩吉特病 (EMPD) 是一种罕见的上皮内腺癌。1889 年，Radcliffe Crocker 描述了首例影响阴茎和阴囊的 EMPD，发现该病例与潜在的膀胱癌有关。由于其罕见，EMPD 的确切发病率未知。EMPD 通常影响 60-80 岁的老年人，65 岁的发病率最高。最常见的受影响群体是绝经后高加索女性和亚洲男性，女性多于 3:1.1,家族性发生相当罕见，在日本和英国文献中仅发现 7 例报告病例。
临床表现
虽然 EMPD 的起源仍有争议，但 EMPD 主要影响那些大汗腺浓度高的区域，包括生殖器皮肤、腋窝和肛门。外阴是最常受影响的区域，几乎占65% 的 EMPD 病例。尽管外阴受累的频率很高，但 EMPD 仅占所有外阴恶性肿瘤的大约 1-2%。4% 到 17% 的外阴 EMPD 与潜在的皮肤附件癌有关，其中 11% 到 20% 的病例与阴道癌、结肠癌、直肠癌或泌尿妇科结构癌有关。肛周受累包括 20% 的 EMPD 病例男女两性，相关潜在恶性肿瘤的发病率最高。7 报告的潜在恶性肿瘤发病率从 33% 到 86% 不等，通常是直肠癌或输卵管卵巢癌。男性生殖器受累占 EMPD 病例的 14%， 11% 的病例与前列腺、睾丸和膀胱肿瘤有关。5 尽管会阴部和生殖器占优势，但据报道 EMPD 发生在浓度低得多或完全没有大汗腺的区域，例如腹部、眼睑和脸颊。这种情况极为罕见，被称为“异位 EMPD”。关于这种情况如何发生的理论是基于这样的信念，即佩吉特细胞来源于能够分化为大汗腺或外分泌腺的多能发芽细胞（取决于刺激）。EMPD 的原发性病变模仿各种皮炎，如湿疹、擦伤、牛皮癣或真菌感染。通常表现为界限清楚的红斑，病变也可能表现出继发性变化，包括鳞屑、溃疡，甚至出血 3-5（图 1 和 2）。在亚洲患者中，临床医生必须意识到色素减退的斑块或斑块可能代表 EMPD 的原发性或复发性病变。EMPD 倾向于显示多灶性生长，并亚临床延伸到看似正常的皮肤，因此在尝试获取清晰的手术切缘。有时，EMPD 可能会同时出现涉及肛门生殖器和腋窝区域的病变（称为双重、三重或同步 EMPD）。13 发生这种情况的确切机制尚不清楚。虽然多个 EMPD罕见的是，当遇到 EMPD 时，对这些区域进行彻底的身体检查极为重要。生殖器 EMPD 的一种独特表现被称为“裤下型红斑”。这种临床特征始于腹股沟，并蔓延到内衣覆盖的区域。被认为是由于淋巴浸润，它预示着预后不良，因为它与远处转移有关。在 Murata 等人描述的 6 例病例中，所有表现出内裤型红斑的患者均死于远处器##官转移。14 EMPD 的病变可能完全无症状，或可能产生不同程度的瘙痒、灼热或压痛。由于症状的非特异性性质，在病程早期通常不会怀疑 EMPD，而是经验性地用皮质类固醇或抗真菌剂治疗。毫不奇怪，EMPD 对这些常规疗法没有反应。当症状或病变持续存在且经验性治疗失败时，应提醒临床医生考虑替代诊断并进行进一步研究。最终，皮肤活检是诊断 EMPD 的必要条件。不幸的是，正确的诊断通常平均延迟 2 年，有报告延迟长达 10 年或更长时间。

 

图 1 79 岁高加索男性右后阴囊大面积红斑糜烂斑块

 

图 2 77 岁男性右腋下无症状粉红色斑块伴轻微鳞屑

组织学评估
组织病理学检查是诊断 EMPD 的重要工具。活检分析应包括常规苏木精和伊红染色以及免疫组织化学染色。特征性的佩吉特细胞是大的、圆形的、非典型的上皮内细胞，含有淡染的空泡状细胞质和突出的细胞核。大的细胞质空泡是由于大量的粘蛋白，组织化学染色很容易识别例如 PAS/alcian blue。特异性免疫组织化学染色可用于识别 Paget 细胞，区分 EMPD 的原发性和继发性形式，以及排除其他鉴别诊断，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、鳞状细胞癌原位（鲍文氏病）、无色素性黑色素瘤和蕈样肉芽肿。细胞角蛋白染色（如 CK7 和 CK20）可用于帮助对 EMPD 进行分类并预测是否存在潜在的恶性肿瘤。CK7 是 EMPD 的敏感（尽管非特异性）标志物。CK20 倾向于存在于胃肠道和尿路上皮道的许多癌中。因此，原发性 EMPD 通常会染色 CK7+ 和 CK20，而继发性 EMPD 通常会染色 CK7+ 和 CK20+。大囊性病液蛋白 (GCDFP-15) 在没有潜在恶性肿瘤的 EMPD 病例中强烈表达。据报道，癌胚抗原 (CEA) 在 67% 的尿路上皮中具有免疫反应性癌和超过 90% 的结直肠腺癌。由于大多数原发性外阴 EMPD 病例对 CEA 具有免疫反应性，因此 CEA 的免疫组织化学染色在区分原发性和继发性外阴 EMPD 时几乎没有益处。EMPD 的其他可靠标志物包括 EMA 和 PAS。
遗传和蛋白质表达谱
EMPD 病变的遗传特征已成为重要的预后因素。HER2、Ki-67、cyclin D1 和 MUC5AC 是最近研究中的标志物。癌蛋白 HER2 似乎是 EMPD 中研究最多的基因改变之一，这可能是由于其治疗潜力和与乳腺佩吉特病 (MPD) 的关系。HER2 在 70-100% 的 MPD 病例中过度表达；然而，在 EMPD 中报告的 HER2 过表达率各不相同。、 在最近的一项研究中，HER2 过表达和 ERBB2（编码 HER2 的基因）的扩增在侵袭性疾病病例中更为常见。这种情况还与大量淋巴结转移相关。Aoyagi 等人。观察到与原位病变相比，Ki-67 和 cyclin D1 在侵袭性病变中的表达水平显着升高。此外，与仅表达 Ki-67 或 cyclin D1 的病变相比，同时表达 Ki-67 和 cyclin D1 的病变更可能具有侵袭性。MUC5AC 是另一个经常在侵袭性和转移性病变中表达的基因。MicroRNAs (miRNAs ) 是有助于癌症发展的小型非编码 RNA。在最近的一项研究中，与来自正常表皮和顶泌腺的细胞相比，发现 miR-375、miR-31 和 miR-31* 在 Paget 细胞中上调。因此，miR-375、miR-31 和 miR-31* 可能有助于 EMPD 的发展，并可能作为 EMPD 的生物标志物
恶性肿瘤筛查
一旦确定 EMPD 的诊断，应对潜在恶性肿瘤进行广泛调查，因为 30% 或更多的病例可能并发相关恶性肿瘤 （表 1）。根据所涉及的解剖位置，某些潜在的恶性肿瘤可能会更频繁地出现。例如，肛周病变更常与肛门癌或结直肠癌相关。因此，根据患者的性别，应考虑的适当研究包括乳房 X 光检查、子宫颈抹片检查、盆腔超声检查、膀胱镜检查、结肠镜检查、以及腹部和骨盆的计算机断层扫描。
术前检查
浸润深度和皮外受累（淋巴血管结构或远处转移）已被证明可预测 EMPD 的不良预后。因此，已研究通过前哨淋巴结活检 (SLNB) 检测显微镜下转移以确定是否淋巴结状态影响生存。哈塔等人。回顾了 13 例原发性 EMPD，他们也接受了 SLNB。他们发现四名皮肤浸润患者中有三名在 SLNB 上也有淋巴结转移。他们的结果与预后良好相关，因为 9 例 SLNB 阴性病例在随访期间（3-50 个月）无病，4 例 SLNB 阳性病例中有 3 例也有内脏或远处转移。最近，Ogata 等人。在他们对 59 例接受 SLNB 的原发性 EMPD 病例的回顾性研究中证明了类似的发现。在他们的研究中，淋巴结状态会影响生存率，因为 SLNB 阴性的 5 年生存率为 100%，而淋巴结受累仅为 24%。有趣的是，他们还发现所涉及节点的数量具有预后意义。有两个或更少转移淋巴结的患者的 5 年生存率为 100%，而当涉及三个或更多淋巴结时为 0%。另一方面，Fujisawa 等人。对 151 例侵袭性 EMPD 进行了回顾性研究。其中，107 例无临床淋巴结肿大的患者接受了 SLNB，其中 16 例显示淋巴结受累。同样，浸润深度是阳性 SLNB 的重要预测因素。然而，在他们的研究中，SLNB 阳性和阴性患者的估计生存率非常相似。他们认为早期发现淋巴结受累和随后的全淋巴结切除可能会提高这些病例的生存率。32 大多数作者同意，鉴于该程序的相对安全性，在侵袭性疾病的病例中应考虑 SLNB怀疑。在小型研究中，正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (positron emission tomography-computed
tomography，PET-CT) 已被证明可用于确定疾病范围和揭示远处转移。然而，与黑色素瘤分期相似，PET-CT 检测微观转移的敏感性取决于肿瘤大小。
手术治疗
广泛局部切除 (WLE) 长期以来一直被认为是治疗 EMPD 的金标准。然而，由于 Paget 细胞的多灶性和不连续的亚临床扩展，据报道，令人失望的复发率在 30% 到 61% 之间。因此，已经努力提高 WLE 的疗效和减少管理 EMPD 所需的毁容程序的数量。尚未就外观健康的皮肤的标准手术切缘达成一致，建议范围为 1 到 5 厘米。由于大多数 EMPD 病例往往涉及生殖器，因此在切除最少数量的切缘的同时获得清晰的切缘组织是一个明显的目标。36 冷冻切片分析已被用作提供更好的边缘控制的一种手段，尽管对于这种评估的效用存在不同的意见。
对于冷冻切片引导的 WLE，Zhu 等人。在阴茎阴囊 EMPD 中实现了 16% 的可接受复发率。然而，Black 等人。报道疾病复发和边缘状态之间没有相关性。在他们对 28 名外阴 EMPD 患者的系列研究中，70% 的切缘阳性患者和 38% 的切缘阴性患者发生复发。最终的切缘控制以莫氏显微手术 (MMS) 的形式出现。由于加工技术的原因，传统的冰冻切片分析只能观察到实际手术切缘的 0.1-1.0%，而莫氏手术则可以观察到近 100% 的切缘。MMS 已成为金标准用于去除某些皮肤可以cers。
然而，由于 EMPD 的罕见性，MMS 在 EMPD 管理中的疗效仍在研究中。1991 年，Coldiron 报告了 6 例用 MMS 治疗的生殖器 EMPD。在所有病例中，都有远远超出临床边缘。他们注意到在随访期间复发了两例。在他们的报告中，他们还审查了一项发给莫氏显微外科学院所有 202 名成员的调查结果。根据调查答复，他们确定了 48 例接受 MMS 治疗的 EMPD。其中，48 例中有 11 例复发，复发率为 23%，低于当时文献中 MMS 33% 的复发率。O'Connor、Hendi 和 Bae 进行的类似研究也试图确定 MMS 与 WLE 在 EMPD 管理中的疗效。奥康纳等人。对 1976 年至 2001 年间治疗的 95 例病例进行了回顾性研究。其中 12 例接受了 MMS，平均随访 24 个月时，12 例中只有 1 例 (8%) 复发。在接受 WLE 治疗的患者中，83 人中有 18 人 (22%) 在平均随访 65 个月时复发。2004 年，Hendi 等人。回顾了他们用 MMS 治疗 27 例 EMPD 的经验。3其中，19 例是原发性肿瘤，8 例是以前用 WLE 治疗过的复发性病变。在平均 59.2 个月的随访中，主要组 19 人中有 3 人（16%）复发。在之前接受过 WLE 的患者中，8 人中有 4 人（50%）在 MMS 后复发，复合复发率为 27 人中有 7 人（26%）。所有 7 个复发性病灶均使用 MMS 治疗，平均随访 76.2 个月，均未复发，这表明 MMS 可作为复发性病灶的补救治疗。
有趣的是，在他们的分析中，他们确定在 97% 的情况下，需要去除 5 厘米的正常皮肤边缘才能获得显微镜下清晰的边缘，而 2 厘米的边缘只会清除 59%。因此，对于不能使用 MMS 的情况，作者建议留出 5 厘米的边距。最近，Bae 等人。对比较 MMS 和 WLE 之间复发率的 8 项研究进行了汇总分析。 接受 MMS 治疗的 90 名患者中有 11 名（12.2%）复发，估计 5 年无肿瘤率接近 84%。 2017 年，Kim 等人。报告 19 例 MMS 复发中有 2 例（11%）与 WLE 45 例复发中有 16 例（36%）相比。  当直接比较 MMS 和 WLE 时，估计 5 年无复发率提高了近 40%风险比为 0.23 的生存率。虽然复发仍然是一个问题，但从这些最近的研究结果来看，MMS 似乎是 EMPD 手术治疗的优越形式。侦察活检已被用于提高 MMS 和 WLE 的功效。 这种活检取自临床累及边缘横向 1 至 5 cm 的任何地方（图 3）。阿佩特等人。在 MMS 之前对 5 名患者进行了探查活检，活检显示 5 例病例中有 4 例存在亚临床延伸。
 建议的好处包括：增加术前知识、提高效率、减少 MMS 阶段、降低发病率、更好地规划重建和改善患者关于期望的咨询。尽管提出了这些好处，但 Kaku-Ito 等人最近进行的一项回顾性研究。表明侦察活检可能并不总是必要的 在明确定义的 EMPD 的情况下，在进行的 810 例活检中，只有 13 例 (1.6%) 的 Paget 细胞呈阳性。对于边界不明确的 EMPD，在 165 例活检中，只有 8 例 (4.6%) 显示出 Paget 细胞。有趣的是，当比较术前接受过活检的患者和未接受过活检的患者的切缘阳性率时，阳性率没有显着差异。
作者得出结论，在明确定义的 EMPD 或可获得 2 cm 的手术切缘时，探查活检没有益处。然而，对于定义不明确的 EMPD 病例，当手术切缘必须小于 2 cm 时，可能会使用探查活检。
确定手术前实际切缘的替代方法包括局部 5-氟尿嘧啶和 d-氨基乙酰丙酸光动力治疗，然后是 Wood's 光。另一个需要考虑的手术问题是在 SLNB 的情况下需要淋巴结清扫 (LND)是积极的。Tsut sumida 等人。试图确定 LND 的适应症EMPD.47 他们确定了 34 名 EMPD 患者，并根据病理肿瘤浸润情况将他们分为四组：原位癌 (CIS)、真皮乳头状微浸润 (MIPD)、网状真皮浸润 (IRD) 和皮下浸润组织（IST）。在患有 CIS 或 MIPD 的患者中，没有进行 LND，随后没有患者死于该疾病。在六名 IRD 患者中，四名接受了 LND。六名患者中有三名出现淋巴结转移并最终死亡。在 6 名 IST 患者中，所有患者均接受了 LND。六名患者均出现淋巴结转移并死于该病。如前所述，他们的结果再次证明了肿瘤侵袭水平与疾病预后的相关性。根据他们的结果，作者推荐在淋巴结活检阳性时进行治疗性 LND。在没有临床或病理淋巴结转移的 CIS 或 MIPD 病例中，LND 被认为是不必要的。然而，在没有临床或病理淋巴结转移的 IRD 或 IST 病例中，强烈推荐选择性 LND。虽然先前的研究提出了 LND 用于 EMPD 的适应症，但它未能证明 LND 是否提供任何生存益处。在回顾性审查中，范宁等人。报告了 12 名侵袭性病变被分类为“微创”或“深侵袭”的患者。12 名患者均未接受 LND，最终没有人死于该病。
 由于 EMPD 是一种罕见的疾病，需要更多的证据来确定 LND 是否能提高生存率。非手术干预 对于不愿接受手术治疗或不适合手术的患者，局部化疗、光动力治疗和放射治疗等替代治疗方式可能是有益的。外用咪喹莫特已显示出作为手术可行替代方案的前景。通过刺激多种细胞因子的产生，咪喹莫特激活免疫系统产生抗肿瘤作用。多项研究报道，局部使用 5% 咪喹莫特乳膏对 EMPD 有效，缓解率从 52% 到 100%，并且复发率提高至 20%.49-52 在 Sawada 等人最近的一项前瞻性研究中，咪喹莫特的反应率为 100%，9 名患者中有 5 名达到完全反应（完全临床或组织病理学缓解）。达到完全缓解的 5 名患者中，有 3 名最终复发，这表明即使在组织病理学证实完全缓解的情况下，长期观察的重要性。52 尽管咪喹莫特有益处，但仍有不愉快的局部和全身副作用，如红斑、糜烂、发烧和流感样症状的发生率超过 50%。由于咪喹莫特的良好结果仅在相对较小的队列中看到，因此需要进一步的试验来确认疗效并制定治疗指南。
光动力疗法 (PDT) 是一种利用光反应药物（例如 d-氨基乙酰丙酸）的非侵入性治疗，这些药物会被肿瘤细胞选择性吸收。然后将相关区域暴露在适当波长的光下，从而产生在此过程中破坏肿瘤细胞的有毒自由基。反应率范围为 14-50%，复发率为 38-56%。报告的主要不良反应是烧灼感和疼痛。由于大多数文献都是由病例报告或小型病例系列组成，因此对放射治疗 (RT) 在 EMPD 管理中的作用知之甚少。初步报告显示 RT 的复发率高达 80%。然而，最近关于外阴 EMPD 的报告显示复发率从 0% 到 35%。
湿性脱屑和皮肤萎缩是 RT 的常见并发症。与局部治疗和 PDT 类似，目前还没有关于放射剂量和治疗频率的既定指南。在转移性 EMPD 的情况下，尚未建立明确的化疗方案。已经尝试了多种方案，每种方案都取得了不同程度的成功。在日本文献中，一线药物似乎包括紫杉烷单药治疗或紫杉烷化疗。Kato 等人。最近报道了多西他赛耐药后两名 TS-1 单药治疗患者的良好反应。由于近 60% 的 EMPD 显示 HER2 基因扩增，曲妥珠单抗和紫杉醇在许多单独的报告中产生了良好的反应。最近对发病机制的研究转移性 EMPD 的研究人员已经确定了多种信号通路，这些信号通路为未来的新药开发提供了潜在的治疗靶点未来新药开发的目标。

 

图 3 位于 70 岁男性左侧腹股沟的大粉红色斑块。黑色标记表示计划在手术治疗前进行活检的地点

无论采用何种治疗方法，随访疾病复发仍然是一个问题，因为 EMPD 可能会在最初诊断后长达 15 年复发 （图 4）。因此，建议进行长期监测以监测局部复发、内部恶性肿瘤的发展、区域淋巴结病和远处转移。在基于 SEER 计划数据的研究中，Karam 等人。观察到，侵袭性 EMPD 患者在最初诊断后患继发性恶性肿瘤的风险增加了 50% 以上。继发性恶性肿瘤的性质反映了原始病变的部位。与之前报道的数据相反，他们观察到远处部位（膀胱、乳房等）的恶性肿瘤风险没有显着增加。他们的结果强调了根据原始病变部位进行密切临床随访的重要性。除了仔细的体格检查外，血清肿瘤标志物水平可能提供一种识别疾病进展和监测治疗效果的方法。CEA 是许多腺癌（如结肠癌）的已知肿瘤标志物。由于 EMPD 表现出与腺癌的相似性，因此研究了血清 CEA 水平在转移性 EMPD 病例中的效用。在一系列 76 名 EMPD 患者中，Hatta 等人。测量了 60 名患者的 CEA 水平，只有 10 名患者显示出升高的值。发现所有 CEA 水平升高的患者都有全身 EMPD 转移。虽然 CEA 水平似乎不能作为仅限于皮肤的 EMPD 的标志物，但 CEA 水平可能是系统性转移或治疗反应的重要指标。最近研究的另一个肿瘤标志物是细胞角蛋白 19 片段 21- 1 (CYFRA 21-1)。加藤等人。评估了 13 名患有 CYFRA 21-1 和 CEA 的患者的血清水平EMPD 治疗前。诊断时，4 名患者有淋巴结受累，但无远处转移。所有 13 名患者的血清 CEA 水平均正常，但 13 名患者中有 6 名（46.2%）显示 CYFRA 21-1 升高。在治疗后随访期间，所有 6 名患者的 CYFRA 21-1 测量水平均降低。六名患者中有四名最终发展为复发和转移性疾病。在这些患者中，CYFRA 21-1 在复发时再次显着升高，而血清 CEA 仅在一名肝转移患者中升高。有趣的是，在同一随访期间，7 名 CYFRA 21-1 水平正常的患者均未出现复发。他们的研究结果表明 CYFRA 21-1 可用于监测疾病复发和对治疗的反应。

 

 

结论
乳腺外佩吉特病是一种罕见的皮肤恶性肿瘤，好发于生殖器区域，可能与邻近器##官的潜在癌有关。EMPD 对诊断和管理都提出了挑战。通常根据经验将其视为各种皮炎，正确的诊断通常会延迟数年。诊断后，应开始广泛搜索相关的恶性肿瘤。在考虑组织保留能力和疾病复发时，莫氏显微手术似乎优于广泛的局部切除。非手术干预也得到了不同的结果。无论采用何种治疗方法，都建议进行长期随访，以监测局部疾病复发、内部恶性肿瘤的发展、区域淋巴结病或远处转移。