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氨甲环酸(传明酸)治疗黄褐斑(一)机制

来源:丛博士护肤课堂日期:2021-10-12
  核心提示:氨甲环酸(传明酸)治疗黄褐斑(一)机制

 之前写过氨甲环酸治疗黄褐斑的文章,很受关注。但写的比较简单,没有很深入。从今天起,我将对氨甲环酸治疗黄褐斑从作用机制、口服、注射、外用的不同疗效,详细介绍氨甲环酸用于治疗黄褐斑的相关内容。

氨甲环酸又称传明酸,凝血酸。在化妆品成分表里要求写作“凝血酸”。氨甲环酸一直在临床应用广泛的止血药。它属于抗纤维蛋白溶解剂,通过抑制纤维蛋白的溶解发挥止血功效,经FDA批准可用于治疗月经过多和预防出血,是唯一一个临床应用长达半个世纪仍被广泛应用的经典止血药。

 

1979年,日本人二條贞子在使用氨甲环酸治疗慢性荨麻疹过程中,首次发现氨甲环酸能够淡化患者的黄褐斑,经研究表明氨甲环酸对于治疗黄褐斑的治疗效果及起效速度均优于维生素C,由此氨甲环酸作为一种治疗黄褐斑的新药物引起了人们的重视。
目前黄褐斑在日本已被列为氨甲环酸的药物适应症,但在世界其他国家仍属于超说明书用药。
下面结合黄褐斑的发病机制来看看氨甲环酸是怎样治疗黄褐斑的
1.总的机制:
氨甲环酸作为一种纤溶酶抑制剂,主要通过抑制纤溶酶-纤溶酶原途径而发挥作用,花生四烯酸(AA)和 α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)随着角质细胞中纤溶酶的增加而增加,前列腺素(PG)作为花生四烯酸的代谢产物能刺激黑素合成及黑素细胞刺激素的生成,因此通过抑制血纤维蛋白溶酶通路,氨甲环酸会减少黑色素的生成,从而达到淡化色斑的效果。

氨甲环酸的作用机制(来源:网络)
2.针对黑素合成:
黄褐斑的黑素细胞活跃,黑素合成增多。
氨甲环酸与酪氨酸具有相似的化学结构,可直接与酪氨酸竞争,干扰酪氨酸酶的催化作用,减少黑色素生成。氨甲环酸还可阻止纤溶酶原转化为纤溶酶,减少AA和PGE2的释放,抑制黑素生成。
研究发现,角质形成细胞产生的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(sc⁃upa)可提高体外黑素细胞的活性,而氨甲环酸 可阻断sc⁃upa 的作用而减少色素沉着(见机制图)。
酪氨酸酶相关蛋白TRP-1和TRP-2是黑素生成途径中的重要酶。氨甲环酸不仅降低酪氨酸酶水平,还降低TRP-1和TRP-2的水平。激活ERK诱导MITF降解,导致黑素生成减少。MITF是调节这些参与黑素生成的酶的关键转录因子。氨甲环酸刺激ERK信号通路,下调MITF蛋白水平,通过降低酪氨酸酶蛋白表达来减少炎症诱导的黑素生成。
在体外培养的黑色素瘤细胞中,氨甲环酸可通过激活自噬系统,促进黑素细胞自噬,抑制黑素合成。

3.针对黑素转运:
黄褐斑的色素沉着不仅与黑素合成有关,也与黑素转运有关。
角质形成细胞的蛋白酶活化受体2(PAR2)参与了黑素转运。PAR2 是丝氨酸蛋白酶裂解激活的跨膜G 蛋白偶联受体,用丝氨酸蛋白酶抑制剂处理表皮,可以抑制黑素体从黑素细胞向角质形成细胞的转运。
氨甲环酸也是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,推测可能通过PAR2 信号途径抑制黑素转运。

4.针对血管增生:
越来越多的证据表明,黄褐斑皮损处的血管数目、血管大小和血管密度均大于周围皮肤。血管生成的增加与长期UV照射引起的日光性弹力纤维变性密切相关。UV可诱导角质形成细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF),并导致真皮血管增生。VEGF可通过位于黑素细胞上的VEGF受体增加黑素合成。

在血管生成过程中纤溶酶起着重要作用,纤溶酶可以将细胞外基质结合的VEGF 转化为可溶性,从而促进血管生成。研究表明,氨甲环酸作为纤溶酶抑制剂,可直接抑制血管生成,也可以抑制成纤维细胞生长因子诱导的新生血管形成。另有研究显示,10例女性黄褐斑患者连续外用2%氨甲环酸12周,皮肤病理及免疫组化分析提示黄褐斑皮损处及皮损周围血管数量减少,同时血管内皮细胞生长因子(VEGF)和内皮素-1(ET-1)表达下调。证实了氨甲环酸抑制血管的作用。

5.针对肥大细胞:
黄褐斑皮损区可见到弹力纤维变性,肥大细胞浸润明显。UV照射后真皮肥大细胞释放组胺增多。组胺通过H2受体刺激黑素细胞增殖和迁移。
肥大细胞还可以分泌促血管生成因子,如VEGF 来诱导血管增生,从而间接参与黄褐斑发病。
研究表明。氨甲环酸作为纤溶酶抑制剂,可抑制肥大细胞活化。氨甲环酸能减少肥大细胞数目及抑制肥大细胞活性,被认为是其治疗黄褐斑的机制之一。
6.抗光老化:
有学者认为黄褐斑不仅是一种色素性疾病,也是一种光老化性皮肤病。
长期UV照射,使基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9水平升高,降解皮肤中的IV型胶原和VI型胶原,导致基底膜破裂。基底膜破坏使得黑素细胞和黑素颗粒向下进入真皮,这可能是黄褐斑难治和易复发的重要原因。

研究发现,氨甲环酸可抑制纤溶酶诱导的基底膜带损伤。氨甲环酸通过增加表皮细胞数量而增强透明质酸合成,通过阻断纤溶酶来抑制MMP。
此外,在小鼠模型中,氨甲环酸能通过增加线粒体的生物发生来改善UVB诱导的光老化。
7.抗炎:
长期UV照射可刺激皮肤角质形成细胞产生一系列炎症细胞因子,如前列腺素、IL-1等,使皮肤发生炎症反应,从而促进色素沉着。
氨甲环酸可抑制前列腺素的产生,还可以降低促炎细胞因子的表达。
8.针对皮肤屏障:
Lee 等利用胶带黏贴的方法研究女性黄褐斑患者的表皮渗透屏障,发现黄褐斑患者皮损处TEWL明显高于正常皮肤,说明黄褐斑的发生与皮肤屏障受损有关。另有多篇研究证实黄褐斑伴有皮肤屏障受损。日本的葛西教授就认为,黄褐斑实际上是皮肤屏障受损后导致的炎症后色素沉着。
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咬合蛋白是紧密连接蛋白的一种,在角质层屏障受损时发挥修复作用。研究发现氨甲环酸能显著促进皮肤咬合蛋白表达增加,且在14 d 后作用尤为显著。说明氨甲环酸有利于皮肤屏障的修复。

总结
1 氨甲环酸已经在临床用于治疗黄褐斑,并取得了不错的疗效。日本已经批准氨甲环酸用于黄褐斑的适应症。口服氨甲环酸作为黄褐斑的一线用药,已得到国际学术界的认可。
2 氨甲环酸可以作用于黄褐斑发病的各个环节,其治疗黄褐斑的机制可以说是基本搞清了。当然,黄褐斑的发病机制还未完全阐明,相信还会有更多的从不同角度去研究氨甲环酸的祛斑作用。
3 关于氨甲环酸的临床应用,我将在后续的文章中,按口服、注射、外用,分别予以详细介绍,敬请期待!


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