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深度 | 丙肝是小病?丙肝获诺奖的前世今生

来源:梅斯医学综合报道日期:2020-10-7
  核心提示:深度 | 丙是小病?丙获诺奖的前世今生

导语:事实上丙是全球严重的公共卫生问题。

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北京时间10月5日傍晚,诺贝尔委员会秘书长Thomas Perlmann在瑞典斯德哥尔摩的卡罗琳医学院(Karolinska Institute)宣布了2020年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单,本年度将授予三位美国和英国科学家Harvey J.Alter、Michael Houghton、Charles M.Rice,以表彰他们“发现丙型炎病方面做出的杰出贡献,他们在与血源性肝炎的斗争中做出了决定性的贡献。血源性肝炎是导致全球患者肝硬化和肝癌的主要全球性健康问题。由于新冠病毒大流行,今年的医学奖尤为重要,这凸显了医学研究对全球社会和经济的重要性。

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诺贝尔奖委员会指出,Harvey J. Alter,Michael Houghton和Charles M. Rice做出了开创性发现,从而鉴定出一种新型病毒,即丙型肝炎病毒。在开展工作之前,发现甲型和乙型肝炎病毒是向前迈出的关键步骤,但大多数血源性肝炎病例仍无法解释。丙型肝炎病毒的发现揭示了剩余的慢性肝炎病例的病因,并使开发血液检测和抗病毒药物成为可能,这种病有史以来第一次可以治愈,这为从世界人口中消除丙型肝炎病毒带来了希望,挽救了数百万人的生命。

图片来源:@NobelPrize

丙型肝炎是一种经血液传播的丙型肝炎病毒「hepatitis C virus (HCV)」导致的,可引起急性和慢性严重肝炎,其严重程度从持续数周的轻度疾病到严重的终生慢性疾病。大多数急性HCV感染的人(80%)没有症状,如果出现症状,则它们与其他形式的急性病毒性肝炎没有区别,并且可能包括食欲不振,腹痛,疲劳,恶心,黑尿和黄疸。对于患有慢性HCV感染的人,最常见的症状是疲劳。通常通过共用或重复使用的针头和注射器以及受感染的输血和性行为传播导致血液暴露。
 

全球丙型肝炎病毒感染率情况,The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:161–76

据世卫组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计全球约有7100万丙型肝炎患者(我国一千万左右),每年约有40万人死于这种慢性感染,受影响最大的区域是世卫组织东地中海区域和世卫组织欧洲区域,估计2015年的流行率分别为2.3%和1.5%。世卫组织其他区域丙型肝炎病毒感染率从0.5%到1.0%不等。

一旦感染丙型肝炎病毒,就可以在数年甚至数十年的时间内悄悄侵蚀肝脏的功能,这种进展在临床上通常是沉默的,直到疾病的晚期由于严重的炎症或癌症而爆发才出现肝病症状。

有80%丙型肝炎感染者转为慢性丙型肝炎,其中慢性感染20-30年后,约10%-20%的人会发展为肝硬化,每年有5%的患者会发展为肝癌。但是许多国家/地区并未定期进行检测,在低收入国家检测率仍低于10%。长期的肝炎感染可能很难治疗,许多感染了丙型肝炎病毒的人需要进行肝移植

三名获奖者的工作为丙型肝炎病毒的高度准确而有效的血液筛查奠定了基础。在世界许多地方,对血液进行肝炎筛查已使输血后肝炎的发生率降至接近零。尽管如此,大多数携带丙型肝炎病毒的人仍未得到诊断,有超过五千万丙型肝炎患者并未意识到其已感染。

 

Liu Z, Jiang Y, Yuan H, Fang Q, Cai N, Suo C, Jin L, Zhang T, Chen X. The trends in incidence of primary liver cancer caused by specific etiologies: Results from the Global Burden of Disease Study 2016 and implications for liver cancer prevention. J Hepatol. 2019 Apr;70(4):674-683. doi: 10.1016/j.jhep.2018.12.001. Epub 2018 Dec 11. PMID: 30543829.IHME,GBD
 
国际癌症研究机构(IARC)资料表明,2018年全球肝癌新发人数超过84万,因肝癌导致的死亡人数约为78万。其中,约一半的肝癌新发病例发生在我国,给全球与我国造成了极为沉重的疾病负担。
 
复旦大学陈兴栋与张铁军团队此前系统分析了1990至2016年间,195个国家和地区的肝癌发病模式。发现HBV感染依然是世界范围内导致肝癌的主要病因,其占比超过40%,在东亚和西非地区,这一比例超过50%;在高收入的日本、韩国、新加坡、美国等国家,HCV是导致肝癌的主要病因;在澳洲以及西欧国家,酒精性肝癌则占比最高。联合团队进一步对肝癌发病率变化趋势进行分析发现,全球范围内,由HCV导致的肝癌发病率增速最快,我们不得不去重视这个问题。
 
关于丙肝发病情况,值得关注的是今年诺奖颁给“丙肝”出现了一个小插曲,北京大学讲席教授饶毅昨日晚间在“饶议科学”微信公众号撰文指出,“今年诺贝尔医学奖有奇怪之处”。他指出,奇怪之一是诺奖给了研究一个相对罕见疾病的科学家——丙型肝炎发病率较低,长期不受重视,这个:“奇怪”受到读者广泛质疑,饶毅后在微信留言道歉称,把1980年代的丙肝发病率当成现在的发病率了。

丙型肝炎病毒模型结构与基因

丙型肝炎病毒是肝脏炎症、肝硬化和肝脏癌症(原发性肝癌)的主要原因。当前没有有效的丙型肝炎疫苗。但是,这一领域的研究正在进行中,包括Michael Houghton博士在内的世界各地的研究人员正在研究一种可以预防未来丙型肝炎病毒感染和疾病的疫苗。即使是最初未能通过审批的丙型肝炎药物Remdesivir也已在新冠大流行时代找到了新用途变被美国FDA紧急授权用于治疗重症新冠患者。

2016版《丙型肝炎感染者的筛查,护理和治疗指南》,WHO

  HCV基因型的全球分布,WHO

HCV疗法领域持续快速发展,并且自从世卫组织于2014年发布第一份《丙型肝炎感染者的筛查,护理和治疗指南》以来,被称为直接作用抗病毒药(DAA)的药物正在改变HCV的治疗方法,使人们可以口服给药,持续时间较短(短至八周),治愈率高于90%。
 
肝炎有两种主要形式。一种形式是由甲型肝炎病毒引起的急性疾病,这种病毒是由受污染的水或食物传播的。另一种是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒引起的血源性肝炎通常是一种慢性疾病,可能会发展为肝硬化和肝细胞癌。

 

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许多肝炎病毒可导致一系列肝脏健康问题,甲型肝炎病毒通常不会对其感染的人产生长期影响。而乙型肝炎病毒则倾向于在体内徘徊,并导致全世界数亿慢性感染,其中许多仍未被诊断。

乙型肝炎病毒的发现使Baruch Blumberg于1976年获得了诺贝尔生理学或医学奖。Baruch Blumberg和福克斯契斯癌症中心(Fox Chase Cancer Center)的同事们于1967年发现了这种病毒,开发了用于检测该病毒的血液检测方式,并于1969年发明了第一批乙肝疫苗,1981得到美国FDA审批,这是第一种能够预防人类癌症的疫苗。

Baruch Blumberg博士在1976年的诺贝尔颁奖典礼上

最初,Baruch Blumberg对个人对疾病的易感性的遗传变异感兴趣。他对来自不同国家的血液样本进行的研究发现了一种神秘的蛋白质,该蛋白质后来被证明是长期寻求的乙型肝炎病毒的外壳。

而丙型肝炎的检测和治疗也都始于能够识别该病毒的存在。因此,丙型肝炎病毒的发现具有决定性意义。

这三位科学家将近一个半世纪的时间为科学服务。Harvey J. Alter在国立卫生研究院(NIH)临床中心输血医学系担任高级研究员期间发现了丙型肝炎。Michael Houghton于1989年在加利福尼亚的一家生物技术公司工作时取得了突破性的发现。Charles M.Rice则一直担任洛克菲勒大学丙型肝炎研究中心的科学和执行主任,直到2018年他还一直活跃。

从左起,分别获得2020年度诺贝尔医学奖的Harvey J. Alter,Michael Houghton和Charles M. Rice,来源:Rhoda Baer/National Institutes of Health, Richard Siemens/University of Alberta

Harvey J. Alter进行的输血相关性肝炎的方法研究表明,未知病毒是导致慢性肝炎的常见原因。1970年代,Alter带领一组科学家发现,大多数输血后肝炎病例都无法与A型或B型病毒相关联,这暗示了存在尚未发现的病原体。

Michael Houghton使用未经检测的策略来分离名为丙型肝炎病毒的新病毒基因组。在1980年代,Michael Houghton与两位同事Qui-Lim Choo和George Kuo成为第一个识别并正式将丙型肝炎病毒称为传染病元凶的人。这项工作促成了丙型肝炎病毒诊断检测的发展,使医生和研究人员首次能够筛查潜在患者。

随后,Alter博士和Houghton博士因他们的工作而获得了2000年拉斯克临床医学研究奖。

圣路易斯华盛顿大学的研究员Charles M. Rice则提供了最后证据,证明仅丙型肝炎病毒即可引起肝炎。Charles M. Rice以及同事指出,丙型肝炎病毒基因组末端的一个先前未知的区域,他们怀疑这可能对病毒复制很重要。

Rice还观察到分离出的病毒样本中的遗传变异,并假设其中一些可能会阻碍病毒复制。通过基因工程,Rice团队研究产生了丙型肝炎病毒的RNA变异体,其中包括病毒基因组的新定义区域,并且没有失活的遗传变异。将这种RNA注射到黑猩猩的肝脏中后,在血液中检测到病毒,并观察到与慢性病患者相似的病理变化。这是仅丙型肝炎病毒可能导致无法解释的输血介导的肝炎病例的最终证据。

Charles M. Rice博士的基因实验为科学家对这种病毒的理解增加了重要的细节,表明该病毒可以在实验室中分离出来,并在动物宿主(黑猩猩)中引起疾病。这些研究将丙型肝炎病毒确定为负责神秘的“非A,非B”肝炎病例的唯一传染原,并为以后的研究建立了至关重要的动物模型。

诺贝尔奖获得者发现的丙型肝炎病毒是正在进行的与病毒性疾病斗争的里程碑式成就。由于他们的发现,现在可以对该病毒进行高度敏感的血液检查,并且这些检查基本上已经消除了世界许多地方的输血后肝炎,从而大大改善了全球健康状况。他们的发现还使针对丙型肝炎的抗病毒药物得以快速发展。历史上首次可以治愈该病,这为从世界人口中根除丙型肝炎病毒带来了希望。为了实现这一目标,将需要国际努力来促进血液检测和在全球范围内提供抗病毒药物。


Vaccines 2019, 7(4), 204; https://doi.org/10.3390/vaccines7040204

获奖者直到最近仍然活跃于学术界中,Houghton博士及其同事在《疫苗》发表的2019年文章中研究了细胞对疫苗中两种佐剂的应答的寿命。

Charles Rice及其同事撰写的一项研究题为“Visualization of Positive and Negative Sense Viral RNA for Probing the Mechanism of Direct-Acting Antivirals against Hepatitis C Virus”(正向和负向病毒RNA的可视化,以探索直接作用抗丙型肝炎病毒的机制)于2019年11月发表在《病毒》杂志上。

  

Viruses 2019, 11(11), 1039; https://doi.org/10.3390/v11111039

获奖者主要发表文献:

Alter HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, FeinstoneSM, Morrow AG, Schmidt PJ.
Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972; 77:691-699.
 
Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated
hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975; 292:767-770.
Alter HJ, Holland PV, Morrow AG, Purcell RH, Feinstone SM, MoritsuguY. Clinical and
serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1975; 2:838-841.
 
Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978;1:459-463.
 
Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA
clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244:359-362.
 
Kuo G., ChooQL, AlterHJ, GitnickGL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, BradleyDW, HoughtonM. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.
 
Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-574.


 

2020年诺贝尔生理学或医学奖

Harvey J. Alter于1935年出生于纽约。他在罗切斯特大学医学院获得医学学位,并在斯特朗纪念医院和西雅图大学医院接受内科医学培训。1961年,他加入美国国立卫生研究院(NIH),担任临床助理。他在乔治敦大学工作了数年,然后于1969年返回NIH,担任临床中心输血医学系的高级研究员。

Michael Houghton出生于英国。他于1977年在伦敦国王学院获得博士学位。他于1982年加入GD Searle&Company,之后于1982年移居加利福尼亚州埃默里维尔的Chiron公司。他于2010年移居艾伯塔大学,目前是加拿大杰出病毒学研究主席和李嘉诚病毒学教授,在艾伯塔大学任教。他还是李嘉诚应用病毒学研究所所长。

Charles M. Rice于1952年出生在美国加州首府萨克拉门托(Sacramento)。他于1981年在加州理工学院获得博士学位,并于1981年至1985年期间接受了博士后培训。他于1986年在圣路易斯华盛顿大学医学院成立了研究小组,并于1995年成为正式教授。自2001年以来,他一直担任纽约洛克菲勒大学的教授。在2001年至2018年期间,他一直是洛克菲勒大学丙型肝炎研究中心的科学与执行主任,并一直活跃在该中心。

诺贝尔奖委员会通常会认可基础科学,而基础科学为当今普遍使用的实际应用奠定了基础。在同一领域工作的几位科学家分享奖项是很常见的。去年,英国科学家彼得·拉特克利夫(Peter Ratcliffe)和美国人威廉·凯林(William Kaelin)和格雷格·塞梅扎(Gregg Semenza)因发现人体细胞如何感知和应对低氧水平的细节而获奖。

 

2019年诺贝尔生理学或医学奖

今年诺贝尔奖项包括一枚金牌和1000万瑞典克朗(约合111.8万美元)的奖金,比2019年增加100万瑞典克朗,以适应通货膨胀。该奖的获得者是瑞典发明家阿尔弗雷德·诺贝尔(Alfred Nobel)于124年前留下的遗赠。

阿尔弗雷德·诺贝尔对生理学和医学的兴趣是来自真正的科学精神。在他的实验室笔记本中,他经常记下应该被“缓解或治愈疾病”的想法。他对麻醉感兴趣,并列出了可能用于此目的的物质和酒精。他还考虑了静脉注射麻醉剂,以替代当时常用的乙醚和氯仿麻醉。诺贝尔还花了很多时间对硝酸甘油的各种试验,认识到硝酸甘油是一个重要的医学和环境问题。

事实上硝酸甘油英国医生劳德·布伦顿(Lauder Brunton)已于1867年发现可有效缓解心绞痛的疼痛。1890年,诺贝尔的医师推荐使用硝酸甘油作为治疗心脏病的药物时,他拒绝了。

 

1998年诺贝尔生理学或医学奖

 

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1998/7551-furchgotts-sandwich

硝化甘油现已用于治疗心绞痛100多年,没有人知道其生理作用机理。多亏了获得1998年诺贝尔生理学或医学奖的罗伯特·富希格特,路易斯·伊格纳罗和费瑞德·穆拉德的共同努力,我们现在知道硝酸甘油的作用是释放一氧化氮(NO)气体在血管内表面的内皮细胞层中释放,并扩散到平滑肌细胞层,触发其肌丝松弛。从而导致血管变宽,允许更多的血液通过。改善的循环意味着为心肌提供更多的氧气,并且减轻了疼痛。

关于更多诺贝尔生理学或医学奖信息可以参考梅斯医学整理的“百年诺贝尔生理或医学奖(1901-2020)”。
 


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