慢性乙型肝炎治疗流程

核心提示: 全球约有20亿人或全球三分之一人曾感染乙型炎病毒(HBV),3.5~4亿人为慢性HBV感染,慢性HBV感染的长期危险性是硬化和肝细胞癌(HCC),这些资料激发我们加倍努力,推动乙型肝炎疫苗普种,以及对已为慢性乙型肝炎患者的早期治疗。

全球约有20亿人或全球三分之一人曾感染乙型炎病毒(HBV),3.5~4亿人为慢性HBV感染。目前美国HBV感染者为125-200万。

慢性HBV感染的长期危险性是硬化和肝细胞癌(HCC),其在围生期和生命早期感染者中的发生率为15%~30%,可能导致肝移植或英年早逝.进展为肝硬化的已知危险因素包括HBeAg.阴性右型肝炎、年龄较大、男性、HBV DNA水平高、基因型(C>B)、酗酒以及与其化病毒合并感染(丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或/人类免疫缺陷病毒)。台湾最近大规模长期队列研究表明,在10余年的随访中,血清HBV DNA基线水平高(104拷贝/ml)与肝硬化和HCC发生的危险性升高有关(lloje U,et al.Gastroenterology2006;130:678;ChenCJ,et al.JAMA2006;295:65)。该自然史资料激发我们加倍努力,推动乙型肝炎疫苗普种,以及对已为慢性乙型肝炎患者的早期治疗。

慢性HBV感染的自然史被分为4期(Yim HJ,Lok ASF,Hepatology2006;43:S173):免疫耐受期、免疫清除期(HBeAg阳性慢性乙型肝炎),非活动携带状态期和再活动期(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)。免疫耐受期见天出生时或幼儿期感染者,其特点是HBeAg阳性和血清HBV DNA水平高(>105拷贝/ml,约等于20000IU/ml),但丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续正常水平。在青少年和成年期感染都一般无该期。免疫耐受期后为时间长短不一的免疫清除期,该期HBA DNA水平仍较高,但血清ALT水平持续或间歇升高,肝活体检查有慢性肝炎特征。5~10年后,50%~70%患者自发发生HBeAg清除和抗-Hbe阳转,称为HBeAg血清学转换,预示转为非活动携带状态期,其特点是血清HBV DNA水平为<104拷贝/ml或约2000IU/m)或检测不到,且ALT水平正常。但一些患者在免疫压力下,或在HBeAg血清学转换期间,或在非活动携带状态期后,发生病毒突变(前C或C启动子),从而不产生HBeAg,但病毒持续高水平复制,并可造成不同程度的肝损伤。第四期慢性HBV感染称为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。其特征是血清HBV DNA水平波动,典型的为104~108拷贝/ml,ALT水平持续或间歇性升高,肝活体检查有进行性肝损伤。

慢性乙型肝炎的治疗

对第二和第四期慢性HBV感染者应考虑予以治疗;候选的抗病毒治疗指标是ALT和HBV DNA水平升高。如慢性HBV感染者处于免疫耐受期或为非活动携带者,则不是治疗的候选者。基于循证医学证据的美国(LosAS,McMahonB.Hepatology2004;39:857)、欧洲(EASLjury.J Hepatol2003;39;S3)和亚太地区(LiawYE,et al.LiverInt2005;25;472)慢性乙型肝炎治疗指南已由各专业学会出版,一个实用的治疗流程最近也进行了更新(Keeffe EB,et al,ClinGastroenterol Hepatol2006;4:936)该流程以系统查阅文献所获得的证据为基础,当资料缺乏时,则专家组以临床经验和专家的一致意见为依据。该治疗流程的关键性推荐意见如下:

2005年美国食品药物管理局(FDA)批准的治疗药物中,更好的治疗药物包括阿德福韦酯(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)和聚乙二醇化干扰素a-2a(peginterferon Alpha-2a)。普通干扰素a-2b一般已被聚乙二醇化干扰素a-2a取代。拉米夫定(lamivudine)由于耐药率高,现不是更好的一红药物。

用于确定治疗指证的ALT标准应对其正常值上限进行修改,即女性为19U/L,男性为30U/L,而不是由商业性实验室人为制定的高水平,典型的范围是40U/L~65U/L。任何ALT升高是考虑治疗的合适阈值。

血清HBV DNA水平为105拷贝/ml,ALT水平升高,特别是升高2倍的HBeAg阳性慢性肝炎患者,应进行治疗。

血清HBV DNA水平为104拷贝/ml,且ALT水平升高的HBeAg阴性慢性肝炎患者,应接受治疗。

应更广泛应用基因型检测。基因对预测自然史可能有用,如在亚洲人中,与B基因型相比,C基因型与较严重肝病和较高的HCC的发生率有关。对考虑应用聚乙二醇化干扰素α-2a治疗的患者,基因型有助于预测治疗的应答:A基因型应答较D基因型(白种人中常见的基因型)好得多;B基因型应答较C基因型(亚洲人常见基因型)略好。

HBV DNA水平为104拷贝/ml的慢性乙型肝炎和肝硬化患者,应进行治疗。此外,所有肝硬化并有病毒血症患者,无论其HBV DNA水平如何,对其进行治疗可能是适宜的。也有越来越多的证据支持对这些患者采用核苷/核苷酸药物联合疗法,可能应长期治疗,甚至HBeAg阳性患者在HBeAg血清转换后,仍应继续治疗。

应用拉米夫定长期治疗,其基因型耐药率高(4~5年时为70%),替比夫定(telbivudine)略低(2年时HBeAg阳性患者为21.6%,HBeAg阴性患者为8.6%),阿德福韦酯居中(治疗5年时为29%),恩替卡韦在核苷(酸)类似物初治患者中耐药率较低(3年时为1.1%),但在拉米夫定耐药患者中则较高(3年时为32%)。一般更倾向于应用对耐药有遗传屏障和/或高效力口服药物,以降低发生耐药的可能。干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗与耐药的发生无关。

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