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新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版<1>)

来源:药惠天下日期:2021-2-8
  核心提示:新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版<1>)

新型抗肿瘤药物临床应用指导原则
(2020年版<1>)
本节内容包含:
第一部分和第二部分的呼吸系统肿瘤用药、消化系统肿瘤用药、血液肿瘤用药、泌尿系统肿瘤用药以及乳腺癌用药,余下内容请看新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版<2>)

第一部分
新型抗肿瘤药物临床应用基本原则
 
为规范新型抗肿瘤药物临床应用,提高肿瘤合理用药水平,保障医疗质量和医疗安全,维护肿瘤患者健康权益,特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。
抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科,合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性、患者治疗意愿和疾病预后等三大要素。抗肿瘤药物临床应用是否合理,基于以下两方面:有无抗肿瘤药物应用指征;选用的品种及给药方案是否适宜。
一、病理组织学确诊后方可使用
只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤,才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者,没有抗肿瘤药物治疗的指征。但是,对于某些难以获取病理诊断的肿瘤,如胰腺癌,其确诊可参照国家相关指南或规范执行。
二、靶点检测后方可使用
现代抗肿瘤药物的一个显著特征,是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前,根据是否需要做靶点检测,可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类(表1)。具体的检测靶点详见各章节。
表1  常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物

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*:需排除EGFR突变和ALK融合的患者。帕博利珠单抗单药使用前需检测PD-L1表达。
对于有明确靶点的药物,须遵循靶点检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药物监督管理部门批准,特别是经过伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。
三、严格遵循适应证用药
抗肿瘤药物的药物说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据,其规定的适应证经过了国家药物监督管理部门批准。抗肿瘤药物临床应用须遵循药物说明书,不能随意超适应证使用。在抗肿瘤药物临床应用过程中,发现新的高级别循证医学证据但药物说明书中未体现的,医疗机构和医务人员可及时向药物生产厂商反馈,建议其主动向国家药物监督管理部门申报,及时更新相应药物说明书,以保证药物说明书的科学性、权威性,有效指导临床用药。特别是有条件快速批准上市的药物,更应当保证药物说明书的时效性。
四、体现患者治疗价值
现代临床肿瘤学高度重视恶性肿瘤患者的治疗价值。其核心思想是,在相同治疗成本前提下,使患者获得更长的生存时间和更好的生活质量。在抗肿瘤药物临床应用中,应当充分考虑抗肿瘤药物的成本-效果比,优先选择有药物经济学评价和成本-效果比高的药物。
五、特殊情况下的药物合理使用
随着癌症治疗临床实践的快速发展,目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求,药物说明书也往往滞后于临床实践,一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药物说明书中明确规定。在尚无更好治疗手段等特殊情况下,医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范,对药物说明书中未明确、但具有循证医学证据的药物用法进行严格管理。特殊情况下抗肿瘤药物的使用权应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师,充分遵循患者知情同意原则,并且应当做好用药监测和跟踪观察。
特殊情况下抗肿瘤药物循证医学证据采纳根据依次是:其他国家或地区药物说明书中已注明的用法,国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南,国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等。
六、重视药物相关性不良反应
抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高,也容易产生罕见的毒副作用,因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要。医疗机构应当建立药物不良反应、药物损害事件监测报告制度,并按照国家有关规定向相关部门报告。医疗机构应当将抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系,定期分析和报告抗肿瘤药物不良反应的动态和趋势。临床医师和临床药师应当密切随访患者的用药相关毒性,并及时上报不良反应,尤其是严重的和新发现的不良反应。

第二部分各系统肿瘤的药物临床
应用指导原则

本指导原则“合理用药要点”带※部分为特殊情况下增加适应证用药专家共识。

呼吸系统肿瘤用药
 
一、吉非替尼 Gefitinib
制剂与规格:片剂:250mg
适应证:表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
合理用药要点:
1.用药前必须明确有经国家药物监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。
2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。
3.治疗期间因药物毒性不可耐受时,可在同一代药物之间替换,如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。
4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。(本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂、ALK酪氨酸激酶抑制剂和ROS1酪氨酸激酶抑制剂)
5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻;应特别注意间质性肺炎、脏毒性和部症状的发生。
6.避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著且持续升高胃液pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度,从而降低吉非替尼疗效。
※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。(本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂)
二、厄洛替尼 Erlotinib
制剂与规格:片剂:150mg
适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。
合理用药要点:
1.用药前必须明确有经国家药物监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。
2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。
3.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用厄洛替尼。
4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、功能异常和部症状的发生。
5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。
6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低,建议患者戒烟。
※7.在美国,厄洛替尼获批与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗,目前国内尚未获批此适应证,可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg,每人一次。
 
三、埃克替尼Icotinib
制剂与规格:片剂:125mg
适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。
合理用药要点:
1.用药前必须明确有经国家药物监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。
2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。
3.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者,可优先选择埃克替尼。
4.不良反应主要为常见的I、Ⅱ度皮疹和腹泻,应特别关注间质性肺炎的发生。
5.埃克替尼主要通过CYP450系统的CYP2C19和CYP3A4代谢,对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用,与该代谢酶诱导剂和底物药物合用时应注意潜在的药物相互作用。
四、阿法替尼Afatinib
制剂与规格:片剂:30mg、40mg
适应证:
1.具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC,既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗。
2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的NSCLC。
合理用药要点:
1.一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,用药前必须明确有经国家药物监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变。肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。
2.虽然药物说明书显示阿法替尼不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者,但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。
3.对于非常见EGFR基因突变患者,优先使用阿法替尼。
4.推荐剂量为40mg,每日一次,可根据患者耐受性进行剂量调整,剂量调整方案见表2。
表2  阿法替尼推荐剂量调整方案

a美国国立癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准3.0版。
b发生腹泻时,应立即使用抗腹泻药物(如洛哌丁胺),并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。
c腹泻>48小时和/或皮疹>7天。
d如果患者不能耐受每天20mg,应考虑永久停用本品。
5.对于临床医生评价为耐受性差的患者,可使用30mg作为推荐剂量。
6.阿法替尼不应与食物同服,应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用。
7.用药期间必须注意腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等不良事件。
8.如需要使用P-糖蛋白(P-gp)抑制剂,应采用交错剂量给药,尽可能延长与阿法替尼给药的间隔时间。P-gp抑制剂应在阿法替尼给药后间隔6小时(P-gp抑制剂每天两次给药)或12小时(P-gp抑制剂每天一次给药)给药。
9.阿法替尼不通过CYP酶系代谢,体外试验研究显示与CYP抑制剂或诱导剂联用时,对阿法替尼的暴露量无明显影响。
10.本品含有乳糖,患有罕见遗传性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用此药物。
五、达可替尼 Dacomitinib
制剂与规格:片剂:15mg
适应证:单药用于EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。
合理用药要点:
1.用药前必须明确有经国家药物监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。
2.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。
3.推荐剂量为45mg口服,每日一次,可与食物同服,也可不与食物同服。对于临床医生评价为耐受性差的年老体弱患者,起始剂量可从30mg口服、每日一次开始。
4. 达可替尼常见不良反应为腹泻(87%)、皮疹(69%)、甲沟炎(64%)、口腔黏膜炎(45%)、皮肤干燥(30%)等。应特别关注间质性肺炎的发生。
5.如果出现不良反应,应根据患者的耐受性,以每次减量15mg的方式逐步降低本品的剂量:(1)首次减量至30mg,每日一次;(2)第二次减量至15mg,每日一次。如果患者不耐受15mg,每日一次的给药剂量,应该永久停用。在呼吸系统症状恶化且可能预示间质性肺炎(例如呼吸困难、咳嗽和发热)的患者中暂时停用本品并立即进行间质性肺炎的诊断。如果确诊为任何级别的间质性肺炎,则永久停用本品。
6.不建议对轻中度肾功能或肝功能损伤的患者调整剂量。尚未确定重度肾功能或肝功能损伤患者的本品推荐剂量。
7.服用本品时,避免同时使用质子泵抑制剂。可使用局部作用的抗酸剂或H2受体拮抗剂代替质子泵抑制剂;必须临时服用H2受体拮抗剂的情况下,至少提前6小时或滞后10小时后给予本品。
8.服用本品时,避免同时使用CYP2D6底物,因为CYP2D6底物浓度略微增加可能产生严重的或危及生命的毒性。
六、奥希替尼Osimertinib
制剂与规格:片剂:40mg、80mg
适应证:
1.具有EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。
2.既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
合理用药要点:
1.一线用药前必须明确有经国家药物监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。对于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展的患者,用药前必须明确有经国家药物监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。
2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR突变检测,但组织检测优先。
3.EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。
4.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻,需注意心电图QTc间期延长,应特别注意间质性肺炎的发生。
5.避免与CYP3A4强诱导剂、BCRP底物以及P-gp底物联合使用。
七、克唑替尼 Crizotinib
制剂与规格:胶囊:200mg、250mg
适应证:
1.间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
2.ROS1阳性的晚期NSCLC患者的治疗。
合理用药要点:
1.用药前必须明确有经国家药物监督管理局批准的ROS1或ALK检测方法检测到的ROS1阳性或者ALK阳性。
2.用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常,在治疗开始的最初两个月应每周检测一次,之后每月检测一次患者的肝功能,肝损伤患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。
3.如果出现CTCAE(5.0版)3级或4级的不良事件,需按以下方法减少剂量:(1)第一次减少剂量:口服,200mg,每日两次。(2)第二次减少剂量:口服,250mg,每日一次;如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服。
4.应避免合并使用CYP3A强抑制剂或CYP3A强诱导剂,如果无法避免合并使用CYP3A强抑制剂,应减少克唑替尼的剂量。应谨慎与中度CYP3A抑制剂合并用药。
※5.用于cMET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。
八、阿来替尼 Alectinib
制剂与规格:胶囊:150mg
适应证:ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
合理用药要点:
1.患者用药前必须获得经国家药物监督管理局批准的检测方法证实的ALK阳性结果。
2.建议患者接受本药物治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。
3.推荐剂量为600mg,每日两次,随餐口服。如出现不良事件,应根据患者耐受性,以每次减量150mg的方式逐步降低本品的剂量:(1)首次减量:450mg,每日两次。(2)第二次减量:300mg,每日两次;如果患者不能耐受300mg每日两次的给药剂量,应该永久停用。
4.基线时应监测肝功能,包括ALT、AST和总胆红素,在最初治疗的3个月内每两周监测一次,之后定期进行监测。
5.建议患者报告任何原因不明的肌痛、触痛或虚弱,评估肌酸磷酸激酶(CPK)水平,在第一个月治疗期间每两周评估一次,随后在临床上根据患者报告的症状按需进行评估。
6.确诊患有间质性肺病/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗,如果没有发现其他间质性肺病/非感染性肺炎的潜在病因,则应永久停药。
7.在服用阿来替尼时及治疗停止后至少7天内,应建议患者避免长时间阳光暴晒。此外,应建议患者使用防紫外线A(UVA)/紫外线B(UVB)的广谱防晒霜和润唇膏(SPF≥50),防止可能的晒伤。
8.应根据临床指征监测心率和血压。如果发生无症状心动过缓,则无需调整剂量;如果患者发生症状性心动过缓或危及生命的事件,应对合并用药中已知引发心动过缓的药物(如降压药)进行评估,并依据说明书调整剂量。
九、塞瑞替尼 Ceritinib
制剂与规格:胶囊:150mg
适应证: ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
合理用药要点:
1.用药前必须明确有经国家药物监督管理局批准的间变性淋巴瘤激酶检测方法检测到的ALK阳性。
2.本品的推荐剂量为每日一次,每次450mg,每天在同一时间口服给药,药物应与食物同时服用。根据患者个体的安全性或耐受性,在治疗过程中可能需要暂时中断使用本品或下调剂量,应以150mg的下调幅度逐渐减少本品的日剂量。应注意早期识别药物不良反应并及早给予标准的支持性治疗措施。对于无法耐受每日随餐服用150mg剂量的患者,应停用本品。
3.用药期间须注意胃肠道不良反应、肝毒性、间质性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反应。
4.本品治疗期间应避免联合使用强效CYP3A抑制剂。如果必须同时使用强效CYP3A抑制剂,则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一,取整至最接近的150mg整数倍剂量。
5.如果本品与P-gp抑制剂联合使用,可能导致本品浓度升高,注意监测不良反应。
※6.基于一项发表于JCO的Ⅱ期临床研究,在经化疗治疗后的ROS1重排的NSCLC患者可选择塞瑞替尼进行治疗。
十、阿美替尼 Almonertinib
制剂与规格:片剂:55mg
适应证:既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
合理用药要点:
1.阿美替尼推荐剂量为110mg,每天一次口服,空腹或餐后服用均可,整片吞服,不要咀嚼或压碎。对于无法整片吞咽药物和需经鼻胃管喂饲的患者,可将药片直接溶于不含碳酸盐的饮用水中完全分散后服用。
2.用药前必须明确有经国家药物监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。肿瘤组织和血液均可用于EGFR突变检测,组织检测优先。
3.阿美替尼常见不良反应为皮疹(18%)、血肌酸磷酸激酶升高(17%)和瘙痒(12.7%)等,腹泻的发生率相对较低(6.7%)。推荐剂量下迄今无间质性肺炎的发生,但仍需在服药期间注意。
4.避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂联合使用,应慎用为BCRP和P-gp敏感底物的窄治疗窗药物。避免与升高血肌酸磷酸激酶的药物(如他汀类药物)联合使用。
十一、贝伐珠单抗 Bevacizumab
制剂与规格:注射液:100mg(4ml)/瓶
适应证:贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC患者的一线治疗。
合理用药要点:
1.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。
2.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。
3.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期,随后给予贝伐珠单抗单药维持治疗或与可用于维持治疗的化疗药物如培美曲塞联合维持治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
4.贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg,每3周给药一次。也可以使用7.5mg/kg,每3周给药一次。
5.出现以下情况,停止使用贝伐珠单抗:(1)严重胃肠道不良反应(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿),内脏瘘形成。(2)需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症。(3)重度出血(例如需要干预治疗)。(4)重度动脉血栓事件。(5)危及生命(4级)的静脉血栓栓塞事件,包括肺栓塞。(6)高血压危象或高血压脑病。(7)可逆性后部脑病综合征。(8)肾病综合征。
6.如果出现以下状况,需暂停使用贝伐珠单抗:(1)择期手术前4~6周,手术后至少28天及伤口完全恢复之前。(2)药物控制不良的重度高血压。(3)中度到重度的蛋白尿需要进一步评估。(4)重度输液反应。
※7.在欧盟,贝伐珠单抗联合厄洛替尼获批用于EGFR基因具有敏感突变的、不可手术切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗,目前国内尚未获批此适应证,可在与患者充分沟通的情况下使用。
十二、重组人血管内皮抑制素 Endostatin
制剂与规格:针剂:15mg(3ml)/瓶
适应证:本品联合长春瑞滨/顺铂(NP)化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。
合理用药要点:
1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期,然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。
2.如果出现以下状况,需暂停使用重组人血管内皮抑制素:(1)出现相关心脏毒性反应时,如≥3度或≤2度且毒性反应持续存在。(2)≥3度皮肤过敏反应。
3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率:基于IV期研究结果,发生率分别为:心律失常(0.7%)、心功能下降(0.2%)、出血(0.4%)、过敏反应(0.2%)。
4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。
5.有严重心脏病或病史者慎用,本品临床使用过程中应定期检测心电图。
十三、安罗替尼 Anlotinib
制剂与规格:胶囊:8mg、10mg、12mg
适应证:
1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者,在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。
2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。
合理用药要点:
1.使用安罗替尼前无需进行基因检测,但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者,在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。
2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。
3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险,因此,具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。
4.老年患者(≥65岁)使用安罗替尼时,无需调整用药剂量。
5.用药期间应密切关注高血压的发生,常规降压药物可有效控制患者血压。
6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。
十四、纳武利尤单抗 Nivolumab
制剂与规格:注射液:40mg(4ml)/瓶、100mg(10ml)/瓶
适应证:本品单药适用于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的二线治疗,需排除EGFR基因突变和ALK融合的患者。
合理用药要点:
1.局部晚期或转移性NSCLC成人患者,既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受。
2.患者必须为EGFR阴性和ALK阴性。
3.只要观察到临床获益,应继续纳武利尤单抗治疗,直至患者不能耐受,有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
4.纳武利尤单抗在中国基于CheckMate 078研究,获批的剂量是3mg/kg,每2周一次,60分钟输注。在欧美,基于PPK研究,纳武利尤单抗已经获批固定剂量,480mg、每4周一次或者240mg、每2周一次,30分钟输注。
5.根据个体患者的安全性和耐受性,可暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。
6.发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用纳武利尤单抗。
7.老年患者(≥65岁)无需调整剂量。
8.轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量。重度肾功能损伤患者的数据有限。
9.轻中度肝功能损伤患者无需调整剂量,没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究,重度(总胆红素、ALT或AST>3倍正常值上限)肝功能损伤患者必须慎用本品。
10.纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)。
11.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应,症状改善后,需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善,则应增加非糖皮质激素性免疫抑制治疗。
12.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间,不可重新使用纳武利尤单抗治疗。
13.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应,必须永久停止纳武利尤单抗治疗。
14.纳武利尤单抗注射液每毫升含0.1mmol(或2.5mg)钠,在对控制钠摄入的患者进行治疗时应考虑这一因素。
15.纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体,因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学性质。
※16.在美国,纳武利尤单抗获批用于接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法的小细胞肺癌,目前国内尚未获批此适应证,可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为240mg固定剂量,每2周一次,30分钟输注。
十五、帕博利珠单抗Pembrolizumab
制剂与规格:注射液:100mg(4ml)/瓶
适应证:
1.帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。
2.帕博利珠单抗适用于由国家药物监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数(TPS)≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。
3.帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。
合理用药要点:
1.只要观察到临床获益,应继续使用帕博利珠单抗治疗至疾病进展或发生不可接受的毒性,有可能观察到非典型反应(例如,治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定,即使有疾病进展的初步证据,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
2.帕博利珠单抗经国家药物监督管理局获批的首个一线肺癌适应证是基于全球Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189研究结果,在中国获批的肺癌适应证剂量是200mg固定剂量,通过静脉注射给药,每3周一次,每次持续至少30分钟。
3.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。
4.根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药,不建议增加或减少剂量。
5.发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用帕博利珠单抗。
6.老年患者(≥65岁)无需调整剂量。
7.轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量,重度肾功能损伤患者的数据有限。
8.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量,尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究。
9.帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)。
10.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,应暂时停用帕博利珠单抗,并应用糖皮质激素治疗。当免疫相关性不良反应改善至≤1级时,需至少一个月的时间逐步减少糖皮质激素的用量直至停药。基于有限的临床研究数据,发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级,且糖皮质激素剂量已降至每天≤10mg泼尼松或等效剂量,则可在最后一次帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。
11.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间,不可重新使用帕博利珠单抗治疗。
12.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应,必须永久停止帕博利珠单抗治疗。
13.帕博利珠单抗是一种人单克隆抗体,因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响帕博利珠单抗的药代动力学性质。
※14.美国FDA、欧盟EMA和日本PMDA批准帕博利珠单抗的适应证还包括:在排除EGFR或ALK阳性基础上,用于PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC二线单药治疗。美国FDA批准帕博利珠单抗单药适用于经铂类为基础的化疗方案以及至少一种其他疗法治疗失败的晚期小细胞肺癌患者(即三线及三线以上的治疗)。美国FDA还批准帕博利珠单抗单药用于治疗成人和儿童不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷的实体瘤以及肿瘤突变负荷高(TMB-H)的无法切除或转移性实体瘤(包括小细胞肺癌)。美国FDA批准的用法除每次200mg、每3周一次之外,还包括每次400mg,每6周一次。目前国内尚未获批这些适应证,可在与患者充分沟通的情况下、按照FDA批准的用法正确使用。
十六、度伐利尤单抗 Durvalumab
制剂与规格:注射液:120mg(2.4ml)/瓶、500mg(10ml)/瓶
适应证:度伐利尤单抗适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治疗。
合理用药要点:
1.度伐利尤单抗的使用方法是10mg/kg,静脉注射给药,每2周一次,每次输注需超过60分钟,直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。最长使用不超过12个月。
2.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的类型和严重程度,暂停给药或永久停药,不建议增加或减少剂量。
3.尚未确立度伐利尤单抗在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。老年患者(≥65岁)、轻度肝功能损伤患者、轻度和中度肾功能损伤患者,均无需进行剂量调整。在中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立,如经医师评估使用本品预期获益大于风险,需在医师指导下谨慎使用。
※4.美国FDA还批准了度伐利尤单抗联合依托泊苷/卡铂或顺铂用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗,目前国内尚未获批此适应证,可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为1500mg固定剂量,与依托泊苷/卡铂或顺铂联用时,应首先给予度伐利尤单抗,每3周一次;与化疗联用结束后每4周一次,单药维持至疾病进展。
十七、卡瑞利珠单抗Camrelizumab
制剂与规格:粉针剂:200mg/瓶
适应证:卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗。
合理用药要点:
1.用药前必须明确诊断为EGFR突变阴性和ALK阴性的非鳞NSCLC。
2.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测治疗反应及毒性。
3.本品采用静脉输注的方式给药,静脉输注的推荐剂量为200mg,每次持续30~60分钟,每3周给药一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。当卡瑞利珠单抗联合化疗给药时,应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注,间隔至少30分钟后再给予化疗。
4.有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
5.如出现免疫相关性不良反应,根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南,详见附表1所述。
6.目前本品尚无针对中重度肝功能损伤患者的研究数据,中重度肝功能损伤患者不推荐使用。轻度肝功能损伤患者应在医师指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
7.目前本品尚无针对中重度肾功能损伤患者的研究数据,中重度肾功能损伤患者不推荐使用。轻度肾功能损伤患者应在医师指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
8.本品尚无在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。
9.本品在≥65岁的老年患者中应用数据有限,建议在医师的指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。
10.不建议在妊娠期间使用本品治疗。
11.因可能干扰本品药效学活性,应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身糖皮质激素及其他免疫抑制剂。
12.反应性毛细血管增生症的处理:在接受本品治疗的患者中,共731例(74.1%)发生反应性毛细血管增生症。反应性毛细血管增生症,大多发生在体表皮肤,少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼睑结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生,初始多表现为体表鲜红色点状物,直径≤2mm,随着用药次数增加,病变范围可逐渐增大,多为结节状,也有斑片状,颜色鲜红或暗红,需观察临床症状和体征,可按照附表2分级标准和治疗建议进行处理。
当患者出现该不良反应时,应避免抓挠或摩擦,易摩擦部位可用纱布保护以避免出血,同时应联系主管医师,获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血,或采取如激光或手术切除等局部治疗;并发感染者应给予抗感染治疗。反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生(包括内脏器##官),必要时进行相应的医学检查,如大便潜血、内窥镜及影像学检查(具体相关内容详见《反应性毛细血管增生症信息收集及风险管理计划》)。
十八、阿替利珠单抗 Atezolizumab
制剂与规格:注射液:1200mg(20ml)/瓶
适应证:阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。
合理用药要点:
1.阿替利珠单抗的用法是固定剂量1200mg,通过静脉注射给药,诱导期联合卡铂和依托泊苷方案每3周一次,治疗4个周期后进入无化疗的维持期;首次给药至少持续60分钟,后续可至少30分钟。
2.患者可接受阿替利珠单抗治疗直至无临床获益或出现不可接受的毒性。如果患者临床症状稳定,即使有疾病进展的初步证据,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗。应对疾病进展后继续使用阿替利珠单抗 治疗的患者开展密切监测,4~8周内重复肿瘤疗效评估。
3.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估     以确认病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的类型和严重程度,可能需要暂停给药或永久停药,不建议增加或减少剂量,详见附表1。
4.在使用本品之前应尽量避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫相关性不良反应。在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间,不建议重新使用阿替利珠单抗治疗。
5.尚未确立阿替利珠单抗在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。老年患者(≥65岁)、轻度肝功能损伤患者、轻度和中度肾功能损伤患者,无需调整剂量。在中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立,如经医师评估使用本品预期获益大于风险,需在医师指导下谨慎使用。
※6.美国FDA批准阿替利珠单抗的适应证还包括:尿路上皮癌、NSCLC、三阴性乳腺癌。目前国内尚未获批这些适应证,可在与患者充分沟通的情况下、按照每个瘤肿批准的用法正确使用。
十九、依维莫司Everolimus
制剂与规格:片剂:2.5mg、5mg、10mg
适应证:无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤成人患者。
合理用药要点:
1.本品的推荐剂量为10mg每日一次口服给药,在每天同一时间服用。
2.用一杯水整片送服本品片剂,不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者,用药前将本品片剂放入一杯水中(约30ml)轻轻搅拌至完全溶解(大约需要7分钟)后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用,以确保服用了完整剂量。
3.只要存在临床获益就应持续治疗,或使用至出现不能耐受的毒性反应时。
4.在肾功能损伤患者中没有进行本品临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露,在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。
5.本品具有免疫抑制性,在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。
6.对本品有效成份、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于:过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如,伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。
7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中,发生率为44%~86%,4%~9%的患者报告了3级或4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎,建议使用局部治疗。
8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂以及P-gp抑制剂。
 
消化系统肿瘤用药
 
一、索拉非尼 Sorafenib
制剂与规格:片剂:200mg
适应证:治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。
合理用药要点:
1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。
2.推荐服用剂量为每次0.4g,每日两次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用,必须整片吞服,如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量,如需减少剂量,索拉非尼的剂量减为每日一次,每次0.4g,口服。
3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物(如伊立替康、多西他赛)联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。
4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据,因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣,也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。
5.TACTICS研究(NCT01217034)证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。
二、瑞戈非尼 Regorafenib
制剂与规格:片剂:40mg
适应证:
1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。
3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。
合理用药要点:
1.用药前无需进行基因检测。
2.药物说明书推荐剂量为160mg口服,每日一次,建议与食物同服,用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑,可能需要中断或降低剂量,也可以考虑采用80~120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服,如果漏服或呕吐同一天内不得补服。
3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常(高胆红素血症、丙氨酸氨基转移酶升高、门冬氨酸氨基转移酶升高)和高血压,同时,还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应;最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染;有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。
4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。
5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂,联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。
三、仑伐替尼 Lenvatinib
制剂与规格:胶囊:4mg、10mg
适应证:既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。
合理用药要点:
1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心,严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。
2.与甲状腺癌和肾癌不同,仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响:对于体重<60kg的患者,推荐日剂量为8mg,每日一次;对于体重>60kg的患者,推荐日剂量为12mg,每日一次。
3.仑伐替尼应在每天固定时间服用,空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用,无需补服,应按常规用药时间进行下一次服药。
四、卡瑞利珠单抗Camrelizumab
制剂与规格:粉针剂:200mg/瓶
适应证:
1.既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者治疗。
2.既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。
合理用药要点:
1.本品采用静脉输注的方式给药,静脉输注的推荐剂量为200mg,每2周或3周给药一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
2.只要观察到临床获益,应继续卡瑞利珠单抗治疗,直至患者不能耐受,有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使考虑有疾病进展的可能,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
3.根据患者个体安全性和耐受性的程度不同,可暂停给药或停药,不建议剂量调整。
4.发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用卡瑞利珠单抗。
5.本品在≥65岁的老年患者中应用数据有限,建议在医师的指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。不建议在妊娠期间使用本品治疗。目前本品尚无针对中重度肾功能损伤患者的研究数据,中重度肾功能损伤患者不推荐使用,轻度肾功能损伤患者应在医师指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。目前本品尚无针对中重度肝功能损伤患者的研究数据,中重度肝功能损伤患者不推荐使用,轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。
6.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。
7.如出现免疫相关性不良反应,根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南,请参考本指导原则附表1免疫相关性不良反应及药物调整方案。
8.反应性毛细血管增生症的处理:在接受本品治疗的患者中,70%~80%发生反应性毛细血管增生症。反应性毛细血管增生症,大多发生在体表皮肤,少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼睑结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生症,初始多表现为体表鲜红色点状物,直径≤2mm,随着用药次数增加,病变范围可逐渐增大,多为结节状,也有斑片状,颜色鲜红或暗红,需观察临床症状和体征,可按照附表2反应性毛细血管增生症分级标准和治疗建议进行处理。
当患者出现该不良反应时,应避免抓挠或摩擦,易摩擦部位可用纱布保护以避免出血,同时应联系主管医师,获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血,或采取如激光或手术切除等局部治疗;并发感染者应给予抗感染治疗。反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生(包括睑结膜、内外眦、口腔黏膜、咽喉等黏膜或其他脏器),应根据自查症状和体征,必要时进行相应的医学检查,如大便潜血、内窥镜及影像学检查(具体相关内容详见《反应性毛细血管增生症信息收集及风险管理计划》)。
9.卡瑞利珠单抗是一种人单克隆抗体,因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响卡瑞利珠单抗的药代动力学性质。
五、帕博利珠单抗 Pembrolizumab
制剂与规格:注射液:100mg(4ml)/瓶
适应证:由国家药物监督管理局批准的检测评估为PD-L1综合阳性评分(CPS)≥10、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。
合理用药要点:
1.帕博利珠单抗基于KEYNOTE-181研究结果,获批的剂量是200mg固定剂量,通过静脉注射给药,每3周一次,每次持续至少30分钟。
2.只要观察到临床获益,应继续帕博利珠单抗治疗,直至患者不能耐受,有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定,即使考虑有疾病进展的可能,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
3.根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药,不建议增加或减少剂量。
4.发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用帕博利珠单抗。
5.老年患者(≥65岁)无需调整剂量。轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量,重度肾功能损伤患者的数据有限。轻度肝功能损伤患者无需调整剂量,尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究。
6.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间,不可重新使用帕博利珠单抗治疗。
7.帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)。
8.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,应暂时停用帕博利珠单抗,并应用糖皮质激素治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1级时,需逐步减量至停药。基于有限的临床研究数据,发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级,且糖皮质激素剂量已降至每天≤10mg泼尼松或等效剂量,则可在最后一次帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。
9.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应,必须永久停止帕博利珠单抗治疗。
10.帕博利珠单抗是一种人单克隆抗体,因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响帕博利珠单抗的药代动力学性质。
六、曲妥珠单抗 Trastuzumab
制剂与规格:注射剂:440mg(20ml)/瓶
适应证:本品联合卡培他滨或氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者,对于顺铂和氟尿嘧啶类进展,而未使用过曲妥珠单抗的HER2阳性的转移性胃癌患者,可以考虑曲妥珠单抗联合其他有效的化疗药物治疗;曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者,HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。
合理用药要点:
1.在本品治疗前,应进行HER2检测,相关检测应使用国家药物监督管理局批准的检测方法。
2.曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测,治疗期间须经常密切监测LVEF。LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%,或LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF 较治疗前绝对数值下降≥10%,需应停止曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF。4~8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降(>8 周),或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。
3.胃癌治疗过程中患者出现充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺部反应时,要中断或停止曲妥珠单抗的治疗。
    七、阿帕替尼 Apatinib
制剂与规格:片剂:0.25g、0.375g、0.425g
适应证:既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者,且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。
合理用药要点:
1.药物说明书推荐剂量为850mg,每日一次。对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者,为了确保患者的安全性和提高依从性,可以适当降低起始剂量,先从250mg开始服药,服用1~2周后再酌情增加剂量。
2.使用过程中出现3~4级不良反应时,建议暂停用药,并对症处理,待症状缓解恢复到1级以内,随后降低剂量服用。
3.用药期间必须特别关注血压升高、蛋白尿、手足皮肤反应、出血、心脏毒性、肝脏毒性等不良反应。
4.慎与延长QT间期的药物同时使用。
八、纳武利尤单抗 Nivolumab
制剂与规格:注射液:40mg(4ml)/瓶、100mg(10ml)/瓶
适应证:既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。
合理用药要点:
1.纳武利尤单抗基于ATTRACTION-2研究,获批的剂量是3mg/kg,每2周一次,60分钟输注。
2.只要观察到临床获益,应继续纳武利尤单抗治疗,直至患者不能耐受,有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使考虑有疾病进展的可能,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
3.根据个体患者的安全性和耐受性,可暂停给药或停药,不建议增加或减少剂量。
4.发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用纳武利尤单抗。
5.老年患者(≥65岁)无需调整剂量。轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量,重度肾功能损伤患者的数据有限。轻中度肝功能损伤患者无需调整剂量,没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究,重度(总胆红素、ALT或AST>3倍正常值上限)肝功能损伤患者慎用本品。
6.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。
7.纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)。
8.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应,症状改善后,需逐渐减量至停药,快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善,则应增加非糖皮质激素性免疫抑制剂治疗。
9.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间,不可重新使用纳武利尤单抗治疗。
10.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应,必须永久停止纳武利尤单抗治疗。
11.纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体,因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学性质。
九、伊马替尼 Imatinib
制剂与规格:(1)片剂:100mg、400mg;(2)胶囊:50mg、100mg
适应证:
1.用于治疗不能切除和/或发生转移的胃肠间质瘤成人患者。
2.用于C-Kit(CD117)阳性胃肠间质瘤手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。
合理用药要点:
1.用药期间必须注意常见的不良反应,例如:体液潴留、恶心、腹泻、皮疹、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、疼痛性肌痉挛以及肝功能损伤。
2.密切关注肝功能。
3.治疗后若未能获得满意疗效,如果没有严重药物不良反应,剂量可增加到每天0.6~0.8g;若患者从本药持续获益,可持续接受本药治疗。
4.对于潜在可切除的胃肠间质瘤患者,伊马替尼新辅助治疗也可令患者获益。
5.本品是CYP3A4的底物,同时给予CYP3A4诱导剂后伊马替尼的血浆浓度降低,从而导致疗效减低,应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。
6.伊马替尼应在进餐时服用,并饮一大杯水。使用胶囊剂型时,对于不能吞咽胶囊的患者(包括儿童),可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。使用片剂时,可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100mg片约用50ml,400mg约用200ml)。应搅拌混悬液,一旦药片崩解完全应立即服用。(2)如果接受伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重体液潴留),应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。(3)对于3岁以上儿童使用伊马替尼的研究,主要来自国外儿童研究数据,中国儿童人群用药安全有效性数据有限。尚无3岁以下儿童用药经验。(4)已有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此,建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测。
十、舒尼替尼 Sunitinib
制剂与规格:胶囊:12.5mg、25mg、37.5mg、50mg
适应证:
1.伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤患者。
2.不可切除的、转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤成年患者。
合理用药要点:
1.每日推荐最高剂量50mg,服药4周、停药2周,与进食无相关性;若必须与CYP3A4抑制剂联合使用,剂量可减至37.5mg;若必须与CYP3A4诱导剂联合使用,最大剂量不超过87.5mg。
2.用药期间必须注意常见的不良反应,例如:白细胞减少、腹泻、乏力、手足综合征;潜在严重的不良反应为肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全。
3.若出现充血性心力衰竭的临床表现,建议停药;无充血性心力衰竭临床证据但射血分数<50%以及射血分数低于基线20%的患者也应停药和/或减量。
4.可延长QT间期,且呈剂量依赖性。应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或有相应基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。
5.使用期间如果发生严重高血压,应暂停使用,直至高血压得到控制。
6.本品具有肝毒性,可能导致肝脏衰竭或死亡。已在临床研究中观察到肝脏衰竭的发生(发生率<1%)。在治疗开始前、每个治疗周期、以及临床需要时应监测肝功能(ALT,AST,胆红素)。当出现3级或4级药物相关的肝功能不良反应中断用药,若无法恢复应终止治疗。
十一、依维莫司 Everolimus
制剂与规格:片剂:2.5mg、5mg、10mg
适应证:不可切除的、局部晩期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。无法手术切除的、局部晩期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤(NET)成人患者。
合理用药要点:
1.用药期间必须注意常见的不良反应,包括口腔炎、皮疹、疲劳、腹泻、感染、恶心、食欲下降、贫血、味觉障碍、周围水肿、高血糖和头痛。
2.非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括本品)的类效应。对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中观察到的过敏反应表现包括但不限于:呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如:伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。
3.同时使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者,可能发生血管性水肿的风险升高。
4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗,例如流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗等,避免与接种过活疫苗的人密切接触。
5.对所有患者都应逬行常规的依维莫司全血谷浓度监测。≥65岁老年患者用药的死亡率及发生严重不良反应而终止治疗的发生率明显增高。因此,老年患者使用依维莫司,必须监测不良反应的发生,并且及时调整用药剂量。
6.应避免合并使用强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂、CYP3A4强效诱导剂。
十二、西妥昔单抗Cetuximab
制剂与规格:注射液:100mg(20ml)/瓶
适应证:用于治疗RAS、BRAF基因野生型的转移性结直肠癌:与FOLFOX或FOLFIRI方案联合用于一线治疗;与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。
合理用药要点:
1.用药前必须使用经过验证的方法检测RAS基因状态,RAS基因野生型是接受西妥昔单抗治疗的先决条件,本品不用于治疗RAS基因突变型或RAS状态不明的患者。
2.转化性治疗:结直肠癌患者合并肝转移和/或肺转移,潜在可切除,可选择西妥昔单抗联合化疗(RAS野生型)。
3.姑息治疗:转移性结直肠癌患者(RAS野生型)一、二线治疗,尤其是左半肠癌患者,可选择西妥昔单抗+化疗。对一、二线治疗中没有使用西妥昔单抗的患者(RAS野生型),可选择西妥昔单抗联合伊立替康化疗。
4.如果初始使用西妥昔单抗治疗有效(CR/PR/SD),进展后接受不含西妥昔单抗的二线或后线治疗并再次发生进展时,如RAS基因仍为野生型,可考虑西妥昔单抗联合伊立替康进行再挑战治疗。
5.本品常可引起不同程度的皮肤毒性反应,主要表现为痤疮样皮疹,此类患者用药期间应注意避光。轻中度皮肤毒性反应无需调整剂量,发生重度皮肤毒性反应者,应酌情减量。
6.严重的输液反应发生率为3%,致死率低于0.1%。其中90%发生于第一次使用时,以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。首次滴注本品之前,患者必须接受抗组胺药物和糖皮质激素类药物的治疗,建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。
7.仅对肝肾功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍,转氨酶≤正常值上限的5倍,胆红素≤正常值上限的1.5倍)进行过本品的相关研究。
8.本品应储存在2~8℃,禁止冷冻,开启后应立即使用。
十三、贝伐珠单抗 Bevacizumab
制剂与规格:注射液:100mg(4ml)/瓶
适应证:
1.转移性结直肠癌。
2.贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
合理用药要点:
1.转移性结直肠癌患者的一、二线治疗,可选择贝伐珠单抗+化疗。
2.一线接受含贝伐珠单抗方案治疗疾病控制后,随后给予贝伐珠单抗+氟尿嘧啶类药物维持直至疾病进展。
3.一线使用贝伐珠单抗治疗疾病进展的患者,二线转换化疗方案后可继续联用贝伐珠单抗治疗直至疾病再次进展。
4.转移性结直肠癌贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合化疗方案时,5mg/kg体重,每两周给药一次,或7.5mg/kg体重,每3周给药一次。不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。
5.贝伐珠单抗稀释后采用静脉输注的方式给药,首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好,则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性,那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。贝伐珠单抗不能采用静脉内推注或快速注射。
6.在老年患者中应用时不需要进行剂量调整。
7.出现以下情况,停止使用贝伐珠单抗:胃肠道严重不良反应(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿),涉及到内脏瘘形成;严重出血(例如需要干预治疗);严重动脉血栓事件;高血压危象或高血压脑病;可逆性后部白质脑病综合征;肾病综合征;危及生命(4级)的静脉血栓栓塞事件。
8.如果出现以下状况,需暂停使用贝伐珠单抗:择期手术前4周;药物控制不良的严重高血压;中度到重度的蛋白尿需要进一步评估;严重输液反应;需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症(暂停用药至伤口完全愈合)。
9.不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。
10.贝伐珠单抗配制,用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4~16.5mg/ml之间。
11.贝伐珠单抗禁止冷冻储存,禁止摇动。应避光,2~8℃在原包装中储存和运输。
12.在2~30℃条件下,0.9%的氯化钠溶液中,贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48个小时。产品在无菌条件下配制后在2~8℃条件下的储存时间不宜超过24小时。
十四、呋喹替尼 Fruquintinib
制剂与规格:硬胶囊剂:1mg、5mg
适应证:本品单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受VEGF治疗、EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。
合理用药要点:
1.用药前无需进行基因检测。
2.推荐剂量为每次5mg,每日一次;连续服药3周,随后停药1周(每4周为一个治疗周期)。持续按治疗周期服药,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。呋喹替尼可与食物同服或空腹口服,需整粒吞服。建议每日同一时段服药,如果服药后患者呕吐,无需补服;漏服剂量,不应在次日加服,应按常规服用下一次处方剂量。
3.中国人群常见的不良反应(发生率≥20%)为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、发声困难、出血、转氨酶升高、甲状腺功能检查异常、腹痛/腹部不适、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹泻、感染、血胆红素升高以及食欲下降。目前尚未有药物性肝功能损伤的报告。
4.严重活动性出血、活动性消化性溃疡、未愈合的胃肠穿孔、消化道瘘患者禁用。重度肝肾功能损伤患者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。
5.对本品任何成分过敏者禁用。
6.目前尚无本品药物相互作用的临床资料。
 
血液肿瘤用药
 
一、伊马替尼 Imatinib
制剂与规格:(1)片剂:100mg、400mg;(2)胶囊:50mg、100mg
适应证:用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期;联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的儿童患者;用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的成人患者;用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIP1L1-PDGFRα融合基因的成年患者;用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。
合理用药要点:
1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病,或伴有PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。
2.应当按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。
3.根据不同疾病种类和分期,选择初始治疗剂量,治疗中根据疗效和不良反应调整剂量。
4.常见不良事件(>10%)为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、头痛、消化不良、水肿、体重增加、恶心、呕吐、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛、腹泻、皮疹、疲劳和腹痛。
5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时,可选择二代药物替换。
※6.伊马替尼用于成人初治Ph+急性淋巴细胞白血病(全球其他国家已批准的适应证)。
7.本品是CYP3A4的底物,同时给予CYP3A4诱导剂后伊马替尼的血浆浓度降低,从而导致疗效减低,应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。
8.伊马替尼应在进餐时服用,并饮一大杯水。使用胶囊剂型时,对于不能吞咽胶囊的患者(包括儿童),可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。使用片剂时,可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100mg片约用50ml,400mg约用200ml)。应搅拌混悬液,一旦药片崩解完全应立即服用。(2)如果接受伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重体液潴留),应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。(3)对于3岁以上儿童使用伊马替尼的研究,主要来自国外儿童研究数据,中国儿童人群用药安全有效性数据有限。尚无3岁以下儿童用药经验。(4)已有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此,建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测。
二、达沙替尼 Dasatinib
制剂与规格:片剂:20mg、50mg、70mg、100mg
适应证:对伊马替尼耐药,或不耐受的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。
合理用药要点:
1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病。
2.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线(包括BCR-ABL突变)评估,治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应。
3.根据不同疾病种类和分期,选择初始治疗剂量,治疗中根据疗效和不良反应调整剂量。
4.常见不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、胸腔积液、头痛、腹泻、疲劳等,少数有肺动脉高压。
5.本品是CYP3A4的底物,不推荐联合强效的CYP3A4抑制剂。如果无法避免合并用药,则应对毒性反应进行密切监测。
※6.达沙替尼用于成人Ph+急性淋巴细胞白血病(FDA已批准)。
三、尼洛替尼 Nilotinib
制剂与规格:胶囊:150mg、200mg
适应证:
1.新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期成人患者。
2.对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的Ph+CML慢性期或加速期成人患者。
合理用药要点:
1.尼洛替尼不可用于低血钾、低血镁或长QT综合征的患者。在使用尼洛替尼以前必须纠正低钾和低镁,并定期进行监测。
2.常见不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、食欲减退、皮疹、肌肉关节痛等。
3.避免联合可延长QT间期的药物和CYP3A4的强效抑制剂。
4.有肝功能损伤的患者建议减量。
5.在开始给药前、给药过程中、给药后均应定期进行心电图检查以监测QTc,并且在任何进行剂量调整时也应如此。
四、伊布替尼 Ibrutinib
制剂与规格:胶囊:140mg
适应证:
1.单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。
2.单药治疗初治及复发的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。
3.单药或与利妥昔单抗联合治疗初治及复发的华氏巨球蛋白血症。
合理用药要点:
1.伊布替尼用于CLL治疗前,应进行严格临床评估,如果患者有明确del(17p),选BTK抑制剂治疗。
2.用药前必须明确诊断套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病或华氏巨球蛋白血症,根据诊断不同,治疗剂量不同。
3.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测治疗反应及毒性。
4.治疗MCL的推荐剂量为560mg,每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性;治疗CLL/SLL和华氏巨球蛋白血症的推荐剂量为420mg,每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
5.轻度肝功能损伤患者的推荐剂量是每天140mg。中重度肝功能损伤患者应避免使用。
6.口服给药,每日一次,每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。如果未在计划时间服用本品,可以在当天尽快服用,第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。
7.出现任何≥3级非血液学毒性、≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者4级血液学毒性时,应中断治疗。待毒性症状消退至1级或基线水平(恢复)时,可以起始剂量重新开始治疗。如果该毒性再次发生,应将剂量减少140mg,如有需要,可以考虑再减少140mg。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生,应停用。
8.接受本药治疗的MCL患者最常发生的不良反应(≥20%)是腹泻、出血(如青肿)、疲乏、骨骼肌肉疼痛、恶心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。最常见的3级或4级不良反应(≥5%)是中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染性肺炎和贫血。接受本药治疗的CLL或SLL患者最常发生的不良反应(≥20%)是中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、骨骼肌肉疼痛、恶心、皮疹、青肿、疲乏、发热和出血。
五、利妥昔单抗 Rituximab
制剂与规格:注射液:100mg(10ml)/瓶、500mg(50ml)/瓶
适应证:
1.有治疗指征的滤泡性非霍奇金淋巴瘤。
2.CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)。
3.单药用于利妥昔单抗联合化疗后达完全或部分缓解后滤泡性淋巴瘤(FL)患者的维持治疗。
4.联合氟达拉滨和环磷酰胺(FC)用于初治复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗。
合理用药要点:
1.接受利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应,主要在首次输注时发生,症状可表现为:恶心、瘙痒、发热、风疹/皮疹、畏寒、寒战、喷嚏、血管神经性水肿、咽喉刺激、咳嗽和支气管痉挛,同时伴有或不伴有与药物治疗相关的低血压或高血压。每次滴注利妥昔单抗前应预先使用抗过敏药物。如果所使用的治疗方案不包括糖皮质激素时,还应该预先使用糖皮质激素。
2.在接受利妥昔单抗和抑制细胞增殖药物化疗的患者中,已报告发生乙型肝炎再激活的病例。应在开始利妥昔单抗治疗前对所有患者根据当地指南进行乙肝病毒(HBV)的筛查,至少应包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗体(HBcAb)指标。不应对活动性乙肝患者使用利妥昔单抗进行治疗。
3.禁用于严重活动性感染或免疫应答严重损伤(如低球蛋白血症,CD4或CD8细胞计数严重下降)患者及严重心衰[纽约心脏病学会(NYHA)分类Ⅳ级]患者;妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。
4.利妥昔单抗给药需要严格遵循说明书用法用量,尤其需要注意起始滴速的控制。
5.对用药患者进行严密监护,监测是否发生细胞因子释放综合征及肿瘤溶解综合征。
6.预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部影像学检查。
7.使用利妥昔单抗治疗的患者不宜使用活病毒疫苗进行接种,可以接受非活疫苗的接种,但对非活疫苗的应答率可能会下降。
六、维布妥昔单抗Brentuximab Vedotin
制剂与规格:粉针剂:50mg/瓶
适应证:复发性或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)患者。复发性或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者。
合理用药要点:
1.周围神经病变:维布妥昔单抗治疗可引起感觉和运动性周围神经病变且具有累积效应,可能需要推迟给药或终止治疗。
2.输注相关反应:单药治疗输液反应发生率为13%,3级事件发生率9.8%。超敏反应发生少见,如发生应立即终止输注并给予相应处理。
3.血液毒性:每次给药前,应监测全血细胞计数。
4.肿瘤溶解综合征:肿瘤增殖迅速和肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征的风险较高,应密切监测并采取适当的措施。
5.严重皮肤反应:包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。若发生应终止维布妥昔单抗给药,并应提供适当治疗。
6.肺毒性:包括肺炎、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征(ARDS),应监测并避免与博来霉素合并使用。
7.维布妥昔单抗与CYP3A4途径代谢的药物存在相互作用(CYP3A4抑制剂/诱导剂):如与酮康唑可能会提高中性粒细胞减少症的发生率;利福平对维布妥昔单抗的血浆暴露量没有影响。
8.重度肾损害患者的毒性增加:主要是其共价耦连的微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E(MMAE)集聚引起,重度肾损害[肌酐清除率(CrCL)<30ml/分钟]患者避免使用维布妥昔单抗。
9.美国FDA获批的其他适应证:先前接受过系统治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性蕈样真菌病成人患者;联合化疗治疗初治Ⅲ或Ⅳ期经典型霍奇金淋巴瘤、初治系统性间变性大细胞淋巴瘤或其他表达CD30的外周T细胞淋巴瘤患者。
七、西达本胺 Chidamide
制剂与规格:片剂:5mg
适应证:适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。
合理用药要点:
1.成人推荐每次服药30mg,每周服药两次,两次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等),早餐后30分钟服用。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应,建议持续服药。
2.剂量调整:3级或4级中性粒细胞减少(中性粒细胞计数<1.0×109/L)、血小板减少(血小板计数<50.0×109/L)、贫血(血红蛋白降低至<8.0g/dl)时,暂停用药。待中性粒细胞绝对值恢复至≥1.5×109/L、血小板恢复至≥75.0×109/L、血红蛋白恢复至≥9.0g/dl,并经连续两次检查确认,可继续治疗。如之前的不良反应为3级,恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次;如之前的不良反应为4级,恢复用药时剂量应降低至20mg/次。
3.常见不良反应有:血液学不良反应,包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低;全身不良反应,包括乏力、发热;胃肠道不良反应,包括腹泻、恶心和呕吐;代谢及营养系统不良反应,包括食欲下降、低钾血症和低钙血症;以及头晕、皮疹等;极少数患者心电图会出现QT间期延长。
4.妊娠期女性患者、严重心功能不全患者(NYHA心功能不全分级Ⅳ级)禁用。
八、硼替佐米 Bortezomib
制剂与规格:注射剂:1mg、3.5mg
适应证:
1.复发或难治性套细胞淋巴瘤或既往未经治疗的且不适合接受造血干细胞栘植的套细胞淋巴瘤成人患者。
2.初治及复发难治性多发性骨髓瘤。
合理用药要点:
1.在接受本品治疗的患者中,应考虑抗病毒药物的预防治疗,降低带状疱疹再激活的风险。
2.本品含有甘露醇,在患者初次试用药物时,需要询问过敏史及既往病史,警惕高肿瘤负荷患者发生肿瘤溶解综合征。
3.计算给药体积需仔细。
4.药物具有细胞毒性,配制时需要戴手套和防护用品,避免皮肤直接接触。
5.肾功能损伤患者使用无需减量,进行透析的患者应在透析后使用。
6.不良反应包括神经系统症状(包括肠梗阻)、病毒激活、血液系统骨髓抑制等,少见情况还可以出现急性肺损伤、胰腺炎等。
7.不推荐联用强效的CYP3A4抑制剂。如果无法避免合并用药,则应对毒性反应进行密切监测。
8.硼替佐米皮下注射具有与静脉推注同样的疗效,且神经病变发生率更低。
9.多发性骨髓瘤需要具有治疗指征,即以下其中之一:肾功能异常、血钙升高、贫血及骨质破坏、血清游离轻链比值大于100、骨髓中克隆浆细胞大于60%、核磁证实2处或以上骨质破坏才需要治疗。不符合以上标准的冒烟性多发性骨髓瘤目前不建议进行治疗,包括硼替佐米的治疗。
※10.硼替佐米应用于初治套细胞淋巴瘤(FDA已获批,基于LYM-3002研究)。
※11.华氏巨球蛋白血症(FDA已批准)。
※12.其他罕见浆细胞病,如轻链淀粉样变性、POEMS(仅Ⅰ~Ⅱ期数据)、MGRS(意义未明单克隆免疫球蛋白血症伴肾脏损伤,仅有Ⅰ~Ⅱ期数据)等治疗。
九、信迪利单抗 Sintilimab
制剂与规格:注射液:100mg(10ml)/瓶
适应证:本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
合理用药要点:
1.用药前必须明确诊断为经典型霍奇金淋巴瘤。
2.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测治疗反应及毒性。
3.本品采用静脉输注的方式给药,静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给药一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
4.有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
5.如出现免疫相关性不良反应,根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南,详见附表1所述。
6.目前本品尚无针对中重度肝功能损伤患者的研究数据,轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行计量调整;中重度肝功能损伤患者不推荐使用。
7.目前本品尚无针对中重度肾功能损伤患者的研究数据,轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整;中重度肾功能损伤患者不推荐使用。
8.接受本品治疗的霍奇金淋巴瘤患者最常见的不良反应(≥10%)包括发热、甲状腺功能减退症、体重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、贫血、咳嗽。最常见的3级以上的不良反应包括体重增加、贫血、输液反应、呼吸道感染、感染性肺炎、免疫相关性肺炎。
9.本品尚无在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。
10.本品在≥65岁的老年患者中应用数据有限,建议在医生的指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。
11.不建议在妊娠期间使用本品治疗。
12.因可能干扰本品药效学活性,应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身糖皮质激素及其他免疫抑制剂。
十、卡瑞利珠单抗Camrelizumab
制剂与规格:粉针剂:200mg/瓶
适应证:本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
合理用药要点:
1.用药前必须明确诊断为经典型霍奇金淋巴瘤。
2.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测治疗反应及毒性。
3.本品采用静脉输注的方式给药,静脉输注的推荐剂量为200mg,每2周给药一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
4.有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
5.如出现免疫相关性不良反应,根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南,详见附表1所述。
6.目前本品尚无针对中重度肝功能损伤患者的研究数据,中重度肝功能损伤患者不推荐使用。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
7.目前本品尚无针对中重度肾功能损伤患者的研究数据,中重度肾功能损伤患者不推荐使用。轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
8.接受本药治疗的HL患者最常见的不良反应(≥10%)包括皮肤反应性毛细血管增生症、发热、甲状腺功能减退、上呼吸道感染、贫血、输液相关反应、咳嗽、口腔反应性毛细血管增生症、鼻咽炎、瘙痒症。最常见的3级以上的不良反应(≥2%)包括淋巴细胞计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、带状疱疹、肺部炎症。
9.本品尚无在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。
10.本品在≥65岁的老年患者中应用数据有限,建议在医生的指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。
11.不建议在妊娠期间使用本品治疗。
12.因可能干扰本品药效学活性,应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身糖皮质激素及其他免疫抑制剂。
13.反应性毛细血管增生症的处理:在接受本品治疗的患者中,共731例(74.1%)发生反应性毛细血管增生症。反应性毛细血管增生症,大多发生在体表皮肤,少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼睑结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生,初始多表现为体表鲜红色点状物,直径≤2mm,随着用药次数增加,病变范围可逐渐增大,多为结节状,也有斑片状,颜色鲜红或暗红,需观察临床症状和体征,可按附表2分级标准和治疗建议进行处理。
当患者出现该不良反应时,应避免抓挠或摩擦,易摩擦部位可用纱布保护以避免出血,同时应联系主管医生,获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血,或采取如激光或手术切除等局部治疗;并发感染者应给予抗感染治疗。反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生(包括内脏器##官),必要时进行相应的医学检查,如大便潜血、内窥镜及影像学检查(具体相关内容详见《反应性毛细血管增生症信息收集及风险管理计划》)。
十一、替雷利珠单抗Tislelizumab
制剂与规格:注射液:100mg(10ml)/瓶
适应证:
1.至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
2.适用于PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。
合理用药要点:
1.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测治疗反应及毒性。
2.采用静脉输注的方式给药,静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给药一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
3.有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
4.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因,根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南,详见附表1所述。
5.目前尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据,中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
6.目前尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据,重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度或中度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
7.建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。育龄期妇女在接受本品治疗期间,以及最后一次本品给药后至少5个月内应采用有效避孕措施。
8.因可能干扰本品药效学活性,应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。
9.其他:单药治疗复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤(仅有Ⅱ期临床研究数据)。单药治疗复发难治外周T细胞淋巴瘤(仅有Ⅱ期临床研究数据)。
十二、泽布替尼Zanubrutinib
制剂与规格:胶囊:80mg
适应证:
1.既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者。
2.既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/ 小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。
合理用药要点:
1.泽布替尼用于CLL治疗前,应进行严格临床评估,如果患者有明确del(17p),选BTK抑制剂治疗。
2.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测治疗反应及毒性,注意肿瘤溶解综合征(尤其在CLL患者中)。
3.治疗MCL与CLL/SLL的推荐剂量均为160mg,每日两次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
4.轻度和中度肝功能损伤患者(Child-Pugh A级和B级)无需调整剂量。重度肝功能损伤患者(Child-Pugh B级和C级)的推荐剂量是80mg,每日两次。
5.口服给药,每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊,可在饭前或饭后服用。禁止打开、弄破或咀嚼胶囊。如果未在计划时间服用本品,患者应在相邻服药间隔至少8小时基础上尽快服用,并在后续恢复正常用药计划。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。推荐剂量为每次160mg口服,每日两次,直到发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。
6.粒细胞减少、血小板减少、贫血是常见的不良反应。用药期间需要监测血常规。出现3级血液学毒性及以上注意剂量调整。≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者4级血液学毒性时,应中断治疗,待毒性症状消退至1级或基线水平(恢复)时,可以起始剂量重新开始治疗。如果该毒性再次发生,应再次中断治疗,待毒性症状消退至1级或基线水平(恢复)时以每次80mg,每日两次的剂量重新开始用药。如果在剂量降低后该毒性第三次发生,应再次中断治疗,待毒性症状消退至1级或基线水平(恢复)时以每次80mg,每日一次的剂量重新开始用药。如果在两次剂量降低后该毒性第四次发生,应终止本品治疗。
7.与CYP3A 抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整。
表3 与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整

8.乙肝病毒再激活的风险:使用泽布替尼过程中需要注意乙肝病毒激活的风险。应在使用前明确乙型肝炎病毒状态,对于目前或既往有乙型肝炎病毒感染的患者,在开始治疗前需要咨询肝炎专科医师,并在治疗过程中注意监测。
9.肾功能损伤患者不建议进行剂量调整。重度肾功能损伤(肌酐清除率<30ml/分钟)或透析患者使用本品需要注意监测不良反应。
10.其他适应证:一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(基于全球多中心Ⅱ期临床研究AU003的数据,以及全球多中心Ⅲ期临床研究SEQUOIA研究中17p-亚组的数据),初治及复发的华氏巨球蛋白血症淋巴瘤(Ⅲ期临床研究)。复发/难治边缘区淋巴瘤(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究),复发/难治滤泡型淋巴瘤(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究)。
十三、来那度胺 Lenalidomide
制剂与规格:胶囊:10mg、25mg
适应证:初治及复发难治性多发性骨髓瘤。
合理用药要点:
1.药物具有骨髓抑制作用,应用后需要监测患者血常规。
2.对于适合接收自体干细胞移植的病人,移植前建议接受不要超过4个疗程含有来那度胺的治疗。
3.硼替佐米与来那度胺具有协同作用。
4.肾功能损伤的骨髓瘤患者需要减量。
5.长期应用会增加第二肿瘤的风险。
6.血细胞减少、皮疹为来那度胺常见的不良反应,其余包括深静脉血栓。
7.对于接受来那度胺与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者,深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。需要密切注意血栓导致的症状和体征,合并高危血栓风险时建议给予预防性抗凝。
8.可能会有胚胎-生殖毒性,使用期间注意避孕。对儿童生长发育会有潜在影响。
※9.滤泡细胞淋巴瘤(全球其他国家已批准的适应证)。
※10.POEMS综合征(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。
※11.轻链淀粉样变性(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。
※12.MGRS(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。
※13.del(5q)的低危/中危1骨髓增生异常综合征(全球其他国家已批准的适应证)。
十四、沙利度胺 Thalidomide
制剂与规格:(1)片剂:25mg;(2)胶囊:25mg
适应证:瘤型麻风病。
合理用药要点:
1.沙利度胺可以引起心率减慢,严重者出现三度房室传导阻滞。
2.对本品有过敏反应的患者慎用。沙利度胺具有致畸性,孕妇及哺乳期妇女、儿童禁用。其他不良反应包括心率减慢、皮疹、便秘、周围神经病变、嗜睡及深静脉血栓等,可通过减量以及辅助用药缓解。
3.硼替佐米与沙利度胺具有协同作用。
4.对于接受沙利度胺与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者,深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。需要密切注意血栓导致的症状和体征,合并高危血栓风险时建议给予预防性抗凝。
5.细胞遗传学高危患者不建议单独使用沙利度胺进行维持治疗。
6.服用后会出现嗜睡,眩晕,不建议开车,应临睡前服用。
※7.沙利度胺可以用于初治及难治复发多发性骨髓瘤病人(在国外大多数国家都已经批准用于初治以及难治复发骨髓瘤治疗)。
十五、伊沙佐米 Ixazomib
制剂与规格:胶囊:2.3mg、3mg、4mg
适应证:与来那度胺和地塞米松联用,治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。
合理用药要点:
1.本品的给药途径为口服。患者应该在每个治疗周期第1、8和15天大致相同的时间服药,在进餐前至少1小时或进餐后至少2小时服用本品,应用水送服整粒胶囊。请勿压碎、咀嚼或打开胶囊。
2.在开始一个新的治疗周期前应满足:中性粒细胞绝对计数应为≥1.0×109/L、血小板计数应≥75.0×109/L,非血液学毒性一般应恢复至患者的基线状况或≤1级。
3.治疗应持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。由于24个周期之后的耐受性和毒性相关数据有限,因此对于需要长于24个周期的联合给药治疗,应基于患者个体获益风险评估结果。
4.如果延误或漏服一剂本品,只有当距离下次计划给药时间≥72小时,方可补服漏服剂量。距离在下次计划给药的72小时内不得补服漏服剂量。不得服用双倍剂量以弥补漏服的剂量。如果患者在服药后呕吐,不应重复服药,而应在下次计划给药时恢复给药。
5.在接受本品治疗的患者中,应考虑抗病毒药物的预防治疗,降低带状疱疹病毒再激活的风险。在伊沙佐米研究中,接受抗病毒药物预防治疗患者的带状疱疹感染发生率低于未接受预防治疗的患者。
6.对于伊沙佐米和来那度胺血小板减少、中性粒细胞减少和皮疹的重叠毒性,建议交替调整伊沙佐米和来那度胺的剂量。对于这些毒性,剂量调整的第一步是停用/减低来那度胺剂量,关于这些毒性的剂量减低步骤,参见来那度胺药物说明书。
7.对于轻度肝功能损伤患者(总胆红素≤ULN和AST>ULN,或总胆红素>1~1.5倍ULN和AST任何水平),无需调整本品的剂量。对于中度(总胆红素>1.5~3倍ULN)或重度(总胆红素>3倍ULN)肝功能损伤患者,建议减量至3mg。
8.对于轻中度肾功能损伤患者(肌酐清除率≥30ml/分钟),无需调整本品的剂量。对于重度肾功能损伤(肌酐清除率<30ml/分钟)或需透析的终末期肾病(ESRD)患者,建议减量至3mg。伊沙佐米不能通过透析清除,因此给药时可以无需考虑透析时间。
9.对于年龄大于65岁的患者,无需调整本品的剂量。
10.伊沙佐米的不良反应包括骨髓抑制、腹泻、便秘、外周水肿。周围神经病变的发生率低于硼替佐米。
11.伊沙佐米和CYP3A强效抑制剂、CYP1A2强效抑制剂联合给药需要进行剂量调整。
12.当伊沙佐米与地塞米松(已知是CYP3A4、其他酶和转运蛋白的一种弱效至中效诱导剂)联合给药时,需考虑口服避孕药疗效降低的风险。使用激素避孕的女性还需采用屏障避孕。
13.新诊断的多发性骨髓瘤、淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症(仅有I~Ⅱ期临床数据)。
十六、达雷妥尤单抗 Daratumumab
制剂与规格:注射液:100mg(5ml)/瓶、400mg(20ml)/瓶
适应证:单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者,患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。
合理用药要点:
1.即刻输注相关反应的处理:达雷妥尤单抗是一种生物制剂,作为一种外源性蛋白与其他靶向性单抗一样,有输注相关反应(IRR)。IRR主要表现为鼻塞、咳嗽、咽喉部刺激感、寒战、恶心和呕吐,严重的IRR表现为支气管痉挛,呼吸困难,喉头水肿,肺水肿和高血压。注射达雷妥尤单抗时应严格遵守规定的输注速率以降低输注相关反应的发生风险。对于任何等级/严重程度的IRR,应立即中断本品输注并对症治疗。达雷妥尤单抗IRR主要发生在首次输注后约为46%。发生IRR的中位时间为1.5小时,由于反应引起的输注中断发生率为35%。输液中断后达雷妥尤单抗可在室温下保存15小时(包括输注时间)。发生1~2级(轻度至中度)输注相关反应的症状消退后,可以考虑重新开始输注,但是速率不得大于发生IRR 时输注速率的一半。如果患者未发生任何进一步的IRR 症状,可以继续递增输注速率,增量和间隔视临床情况而定,直至最大速率 200ml/小时。发生3级(重度)输注相关反应的症状消退后,可以考虑重新开始输注,但是速率不得大于发生IRR 时输注速率的一半。如果患者没有出现其他症状,可以重新开始递增输注速率,增量和间隔视临床情况而定。如果再次发生3级症状,应重复上述步骤。第三次发生≥3级输注相关反应时,应永久终止本品治疗。发生4级(危及生命)IRR,应永久终止本品治疗。每次输注本品前1~3小时给予所有患者以下输注前用药,可以降低IRR风险:(1)糖皮质激素(长效或中效):静脉输注100 mg甲泼尼龙或等效药物。在第二次输注后,可以减少糖皮质激素剂量(口服或静脉内给予甲泼尼龙60mg)。(2)退热剂(口服对乙酰氨基酚650~1000mg)。(3)抗组胺药(口服或静脉内给予苯海拉明25~50mg或等效药物)。
2.迟发性输注相关反应:表现为延迟发热。可在每次输注本品后2天(从输注后次日开始)每天给予口服糖皮质激素(20mg甲泼尼龙或等效剂量的中效/长效糖皮质激素,视当地标准而定)降低迟发性输注相关反应的风险。另外,对于患有慢性阻塞性肺疾病病史的患者,应考虑使用包括短效和长效支气管扩张剂以及吸入性糖皮质激素在内的输注后用药。在前四次输注之后,如果患者没有发生重大IRR,则可以由医师自行决定停用这些吸入性输注后药物。
3.对血型判定的影响以及输血策略:达雷妥尤单抗可以与红细胞膜表面低水平表达的CD38抗原结合,造成交叉配血过程中的间接抗人球蛋白试验假阳性,干扰配血,这种假阳性可能持续到末次输注达雷妥尤单抗后6个月。应在患者开始达雷妥尤单抗治疗前完成血型判定并进行抗体筛查。在计划输血的情况下,应通知输血中心这一间接抗球蛋白试验的干扰因素。应用二硫苏糖醇(DTT)处理待检患者红细胞是处理方法之一。红细胞基因分型不受达雷妥尤单抗的影响,可以随时进行。
4.达雷妥尤单抗有骨髓抑制,应用后需要注意血常规的监测。
5.达雷妥尤单抗可能会引起带状疱疹感染风险增加,约3%的患者报告了带状疱疹再激活。无论单药使用还是与其他任意方案联用,都推荐使用抗病毒预防性治疗来预防带状疱疹病毒再激活。
6.在伴有肝肾功能不全患者中不需要调整达雷妥尤单抗剂量。
7.在接受本品治疗的患者中,有乙肝病毒再燃的风险。在使用达雷妥尤单抗治疗前应进行HBV筛查,HBV携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物及监测病毒载量;在达雷妥尤单抗治疗中,若出现HBV再激活的患者,应停止使用达雷妥尤单抗及任何联合激素、化疗,并给予适当的治疗。对于HBV血清学检测结果呈阳性的患者,应在本品治疗期间以及治疗结束后至少6个月内监测 HBV再激活的临床和实验室指征。
8.其他治疗:达雷妥尤单抗联合地塞米松及硼替佐米用于初诊的系统性轻链型淀粉样变中的Ⅲ期临床试验在进行中,中期分析含达雷妥尤单抗组较对照组血液学缓解率明显增加。达雷妥尤单抗联合其他药物在NCCN指南已经获批用于难治复发以及初治多发性骨髓瘤患者治疗,包括达雷妥尤单抗联合来那度胺及地塞米松用于复发患者以及老年初治患者,达雷妥尤单抗联合硼替佐米及地塞米松用于难治复发患者,达雷妥尤单抗联合硼替佐米、美法仑及醋酸泼尼松用于老年初治患者,达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺及地塞米松用于年轻初治患者。
十七、芦可替尼 Ruxolitinib
制剂与规格:片剂:5mg
适应证:用于中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)(亦称为慢性特发性骨髓纤维化)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(PPV-MF)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(PET-MF)的成年患者,治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。
合理用药要点:
1.治疗剂量:按照血小板计数给予起始剂量。(1)血小板计数在(100.0~200.0)×109/L,起始剂量为15mg,每日两次。(2)血小板计数>200.0×109/L,起始剂量为20mg,每日两次。(3)血小板计数在(50.0~100.0)×109/L,起始剂量为5mg,每日两次。
2.本品可能造成血液系统不良反应,包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。治疗前,必须进行全血细胞计数检查,之后每周监测一次,4周后可每2~4周监测一次,直到达到稳定,然后可以根据临床需要进行监测。当出现血小板减少或贫血时,可减少剂量或暂时停止用药,必要时输注血小板或红细胞。
3.中断或终止本品治疗后,骨髓纤维化的症状可能在大约一周后再次出现。若非必须紧急终止治疗,应可以考虑逐步减少本品的用药剂量。
4.本品与强效CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂合并使用时,每日总剂量应减少约50%。
 
泌尿系统肿瘤用药
 
一、依维莫司 Everolimus
制剂与规格:片剂:2.5mg、5mg、10mg
适应证:
1.既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC),数据主要基于透明细胞肾癌。
2.与仑伐替尼联用治疗既往接受抗血管生成药物治疗失败或进展的晚期RCC。
合理用药要点:
1.肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加,按如下方式进行给药调整:(1)轻度肝功能损伤(Child-Pugh A级):推荐剂量为每天7.5mg;如果不能很好地耐受,可将剂量降至每天5mg。(2)中度肝功能损伤(Child-Pugh B级):推荐剂量是每天5mg;如果不能很好地耐受,可将剂量降至每天2.5mg。(3)重度肝功能损伤(Child-Pugh C级):如果预期的获益高于风险,可以采用每天2.5mg,但不得超过这一剂量。
2.用药期间必须注意常见的口腔炎等;应特别注意非感染性肺炎的发生。
3.避免合并使用强效CYP3A4诱导剂。
4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗,避免与接种过活疫苗的人密切接触。
5.和仑伐替尼的联合治疗的其他注意事项请参考“仑伐替尼”部分。
二、索拉非尼 Sorafenib
制剂与规格:片剂:200mg
适应证:晚期肾癌。
合理用药要点:
1.CYP3A4诱导剂联合索拉非尼可减低索拉非尼的药物浓度,而根据目前数据,CYP3A4抑制剂和索拉非尼在临床药代动力学方面不太可能存在相互作用。
2.空腹给药,用药前无需进行基因检测。
3.存在可疑的药物不良反应时,可能需要暂停和/或减少索拉非尼剂量。
4.最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。避免应用CYP3A4强效抑制剂和强效诱导剂。
5.对索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。
三、舒尼替尼Sunitinib
制剂与规格:胶囊:12.5mg
适应证:晚期肾癌。
合理用药要点:
1.推荐剂量为50mg,每日一次,口服,服药4周,停药2周(4/2给药方案)。
2.根据患者个体的安全性和耐受性,以12.5mg为梯度单位逐步调整剂量。每日最高剂量不超过75mg,最低剂量为25mg。根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。
3.避免与强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂合用。
4.舒尼替尼服用4周,停药2周(4/2给药方案)可能会发现白细胞及血小板下降等严重骨髓抑制,因此用药期间需要密切监测血常规。必要时可采用2/1给药方案,即舒尼替尼服用2周,停药1周。
四、阿昔替尼Axitinib
制剂与规格:片剂:1mg、5mg
适应证:
1.用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期RCC的成人患者。
2.联合帕博利珠单抗适用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。
合理用药要点:
1.阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg,每日两次,可与食物同服或空腹给药,每日两次给药的时间间隔约为12小时。只要观察到临床获益,就应继续治疗直至发生不能接受的毒性。如果患者呕吐或漏服一次剂量,不应另外服用一次剂量,应按常规服用下一次剂量。
2.建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量:(1)在治疗过程中,满足下述标准的患者可增加剂量:能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不良反应、血压正常、未接受降压药物治疗。当推荐从5mg,每日两次开始增加剂量时,可将阿昔替尼剂量增加至7mg,每日两次,然后采用相同标准,进一步将剂量增加至10mg,每日两次。(2)在治疗过程中,可能需要暂停或永久终止给药,或降低阿昔替尼剂量。如果需要从5mg,每日两次开始减量,则推荐剂量为3mg,每日两次。如果需要再次减量,则推荐剂量为2mg,每日两次。
3.避免与强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂合用。
4.联合帕博利珠单抗治疗晚期肾透明细胞癌时,推荐阿昔替尼的剂量为5mg,每日两次,如能耐受,可考虑剂量滴定。联合治疗期间帕博利珠单抗的用药要点请参见“帕博利珠单抗”部分。
五、培唑帕尼 Pazopanib
制剂与规格:片剂:200mg
适应证:本品适用于晚期RCC患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期RCC患者的治疗。
合理用药要点:
1.培唑帕尼的推荐剂量为800mg,每日一次,空腹服药。如果漏服剂量,且距下次剂量的服用时间不足12小时,则不应补服。
2.剂量调整应根据个体耐受情况,按200mg的幅度逐步递增或递减,以控制不良反应。培唑帕尼的剂量不应超过800mg。
3.在培唑帕尼使用期间,轻度或中度肝功能损伤患者应慎用培唑帕尼,并且应密切监测,对于基线总胆红素的数值≤1.5倍ULN,且AST及ALT的数值≤2倍ULN的患者,其剂量调整参见针对药物性肝毒性的剂量调整指南。
4.用药期间必须注意常见的肝功能损伤和高血压。
5.避免同时使用CYP3A4、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的强抑制剂治疗。
六、仑伐替尼Lenvatinib
制剂与规格:片剂:4mg、10mg
适应证:与依维莫司联用治疗既往接受抗血管生成药物治疗失败或进展的晚期肾细胞癌(RCC)
合理用药要点:
1.推荐剂量为18mg口服联合依维莫司5mg口服,每日一次。
2.避免合并使用强效CYP3A4诱导剂。
3.用药过程需密切监测不良反应的发生。在肾癌治疗中,最常见的不良反应(≥30%)为腹泻、乏力、骨关节疼痛、食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎、高血压等。必要时减量、暂停用药或永久停药。
4.减量推荐:需按照18mg→14mg→10mg→8mg的剂量减量。
5.严重肾功能障碍和肝功能不全的患者,仑伐替尼的剂量应改为10mg。
6.仑伐替尼应在每天固定时间服用,空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在 12 小时内服用,无需补服,应按常规用药时间进行下一次服药。
七、安罗替尼Anlotinib
制剂与规格:胶囊:8mg、10mg、12mg
适应证:本品适用于晚期RCC中高危患者的一线治疗和曾接受VEGFR-TKI治疗失败的晚期RCC患者的治疗。
合理用药要点:
1.推荐剂量为每次12mg,每日1次,早餐前口服。连续服药2周,停药1周,即3周(21天)为一个疗程。
2.本品所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。(1)第一次调整剂量:10mg,每日一次,连服2周,停药1周。(2)第二次调整剂量:8mg,每日一次,连服2周,停药1周如8mg剂量仍无法耐受,则永久停药。
3.治疗期间应对患者的出血相关体征和症状进行监测,具有出血风险、凝血功能异常的患者慎用本品,服用本品期间应严密监测血小板,凝血酶原时间。
4.轻中度肝肾功能不全患者慎用本品,重度肝肾功能不全患者禁用。
5.CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂(如奥美拉唑或利福平)可能降低本品的血浆浓度,建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用。
6.用药期间应密切关注高血压的发生,常规降压药物可有效控制患者血压。
八、帕博利珠单抗 Pembrolizumab
制剂与规格:注射液 100mg
适应证:帕博利珠单抗联合阿昔替尼适用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。
合理用药要点:
1.帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗适应证是基于全球Ⅲ期KEYNOTE-426临床研究的结果。帕博利珠单抗通过静脉注射给药200mg固定剂量,每3周一次,每次持续至少30分钟,阿昔替尼 5mg,每日两次口服(部分患者进行了剂量滴定)。该联合方案已获得美国FDA批准,但目前尚未得到中国NMPA的获批,可在与患者充分沟通的情况下考虑使用。
2.对于既往靶向治疗失败的晚期肾透明细胞癌,也可以考虑帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于二三线治疗。
3.在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后,可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。
4.根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药,不建议增加或减少剂量。
5.根据不良反应判断其与药物的相关性。如发生4级或复发性3级,考虑与帕博利珠单抗相关的不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用帕博利珠单抗。有关阿昔替尼的具体用法详见阿昔替尼部分的介绍。
6.老年人群的数据尚不明确,轻或中度肾功能不全患者无需调整剂量,重度肾功能不全患者的数据有限。
7.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量,尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行本品的相关研究。
8.帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测。
9.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,暂停帕博利珠单抗治疗,并给予糖皮质激素或非糖皮质激素性免疫抑制剂治疗。必要时与相关领域学科进行多学科诊疗。
10.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间,不可重新使用帕博利珠单抗治疗。
九、纳武利尤单抗 Nivolumab
制剂与规格:注射液:40mg(4ml)/瓶、100mg(10ml)/瓶
适应证:本品联合伊匹单抗适用于国际转移性肾细胞癌联合数据库(IMDC)评分为中高危的晚期肾细胞癌患者的一线治疗。
合理用药要点:
1.纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于IMDC评分为中高危的晚期肾细胞癌的一线治疗基于CheckMate214研究。该治疗方法已获得美国FDA和欧洲药物管理局获批,推荐临床剂量是纳武利尤单抗3mg/kg每次持续至少60分钟+伊匹单抗 1mg/mg每次持续至少30分钟,每3周1次,连续4次后,改为纳武利尤单抗3mg/kg每2周1次,每次持续至少60分钟。但该适应证尚未获得中国NMPA批准,可在与患者充分沟通的情况下考虑使用。
2.IMDC评分内容包括:贫血(低于正常值下限)、中性粒细胞升高(高于正常值上限)、血小板升高(高于正常值上限)、KPS评分<80、一线治疗距诊断时间<1年、高钙血症。每项为1分。总分0分为低危人群,1~2分为中危人群,≥3分为高危人群。
3.因部分患者使用免疫治疗可能会出现假性进展(治疗最初数月内肿瘤出现短暂性增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小甚至消失),故只要观察到临床获益,应继续使用纳武利尤单抗联合伊匹单抗或纳武利尤单抗单药治疗至明确疾病进展或发生不可接受的毒性。如果患者临床症状稳定,即使有疾病进展的初步证据,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
4.根据个体患者的安全性和耐受性,可暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。
5.根据不良反应判断其与药物纳武利尤单抗及伊匹单抗的相关性。如发生4级或复发性3级,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应充分分析引发该不良反应的可能的药物,可能需要永久性停用双抗或纳武利尤单抗或伊匹单抗。
6.老年患者数据有限,轻或中度肾功能损伤患者无需调整剂量。重度肾功能损伤患者的数据有限。
7.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量,没有对中度、重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究。
8.纳武利尤单抗±伊匹单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在免疫治疗期间或免疫治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测。
9.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素或非糖皮质激素性免疫抑制剂治疗。必要时与相关领域学科进行多学科诊疗。
10.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间,不可重新使用纳武利尤单抗治疗。
乳腺癌用药
 
一、曲妥珠单抗 Trastuzumab
制剂与规格:注射剂:440mg(20ml)/瓶
适应证:
1.复发转移性乳腺癌:本品适用于HER2阳性转移性乳腺癌,单药用于已接受过多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或多西他赛等化疗药物联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
2.乳腺癌辅助治疗:本品适用于肿瘤直径>0.5cm的HER2阳性可手术乳腺癌的辅助治疗;对肿瘤直径<0.5cm浸润性乳腺癌,需要结合其他因素考虑是否使用。曲妥珠单抗一般不与蒽环类药物联合使用,但可序贯使用;可与紫杉类及其他(环磷酰胺、卡铂等)化疗药物合用,还可与放疗、辅助内分泌治疗同时使用。
3.乳腺癌新辅助治疗:与化疗联合进行新辅助治疗,继以辅助治疗,用于局部晚期(包括炎性)的HER2阳性乳腺癌。术后继续使用曲妥珠单抗总疗程为1年。
合理用药要点:
1.在接受曲妥珠单抗治疗前,应在有资质的病理实验室进行HER2检测,HER2阳性患者方可应用曲妥珠单抗治疗,HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。
2.与蒽环类药物同期应用须慎重,可能增加心脏毒性,严重者会发生心力衰竭,建议序贯使用或分别使用。
3.临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后,再开始应用曲妥珠单抗,使用期间应每3个月监测LVEF。若患者有无症状性心功能不全,监测频率应更高。出现下列情况时:治疗中若出现LVEF<50%或低于治疗前16%以上,应暂停治疗,并跟踪监测LVEF动态变化,直至恢复到50%以上方可继续用药。LVEF持续下降(大于8周),或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停用曲妥珠单抗。
4.多项临床研究证实,HER2阳性转移性乳腺癌患者,在其他化疗药物或内分泌药物治疗时,联合曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。
5.曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌,也有证据证实继续使用曲妥珠单抗的临床获益。
6.每周给药方案初次负荷剂量:建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。维持剂量:建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受,则此剂量可静脉输注30分钟。3周给药方案初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好,后续输注可改为30分钟。
7.疗程:乳腺癌患者术后使用曲妥珠单抗辅助治疗时间为1年,不建议延长治疗时间。
二、恩美曲妥珠单抗Trastuzumab Emtansine
制剂与规格:针剂:100mg/瓶、160mg/瓶
适应证:单药适用于接受了紫杉类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
合理用药要点:
1.恩美曲妥珠单抗(T-DM1)与曲妥珠单抗为不同药物,禁止在临床应用中进行替换。
2.接受T-DM1辅助治疗的患者应符合以下要求:(1)应在有资质的病理实验室通过HER2检测确认为HER2阳性(HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性);(2)完成以曲妥珠单抗(H)和紫杉类为基础的新辅助治疗方案;(3)新辅助治疗后的病理评估结果未能达到病理学完全缓解。病理学完全缓解(pCR)定义为乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性,即ypT0/Tis ypN0。新辅助治疗后仅残余乳腺脉管内肿瘤或仅淋巴结内残余ITC均不能诊断pCR。
3. T-DM1的推荐剂量为3.6mg/kg,采用静脉输注给药,每3周一次(21天为一个周期)。早期乳腺癌患者应接受共14个周期的治疗,除非疾病复发或出现无法控制的毒性。发生不良反应时应根据说明书及时调整剂量,剂量降低方案如下表。降低剂量后,不应再增加T-DM1剂量。
表4 恩美曲妥珠单抗剂量降低方案

4.临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后,再开始应用T-DM1,使用期间应每3个月监测LVEF。若患者有无症状性心功能不全,监测频率应更高。出现下列情况时:(1)LVEF<45%应暂停治疗,3周内重复评估LVEF。如果确认LVEF<45%,应终止治疗。(2)LVEF为45%至<50%,且相对基线下降≥10%,应暂停治疗,并在3周内重复评估LVEF。如果LVEF仍为<50%,并且相对基线未恢复至<10%,应终止治疗。(3)LVEF为45%至<50%,相对基线下降<10%,可继续治疗,并在3周内重复评估LVEF。(4)LVEF≥50%,可继续进行治疗。(5)症状性充血性心力衰竭(CHF),3~4级左心室收缩功能障碍(LVSD)或3~4级心力衰竭,或2级心力衰竭伴有 LVEF<45%,应终止治疗。
5.建议在每次T-DM1给药之前监测血小板计数:(1)如果计划治疗日时为2~3级(25.0~75.0)×109/L,则应延迟至血小板计数恢复至≤1级(≥75.0×109/L)后以相同剂量水平进行治疗。如果患者因血小板减少症需延迟2次给药,应考虑降低一个剂量水平进行治疗。(2)如果血小板降低达到4级(<25.0×109/L),则应延迟至血小板计数恢复至≤1级(≥75.0×109/L)后降低一个剂量水平进行治疗。(3)对于出现血小板减少症(血小板计数<100.0×109/L)的患者和正在接受抗凝治疗的患者,在本品治疗期间,应该对其进行密切监测。(4)绝大多数血小板减少可以根据说明书进行暂停或减量及停药处理后恢复。经常规升血小板治疗后效果不佳时,应尽早请血液科专科医师会诊,必要时给予针对性的检查如骨髓穿刺、血小板生成素(TPO)抗体、血小板抗体检测等,明确可能的病因后给予对症处理。
6.两项国际多中心Ⅲ期临床研究结果提示:T-DM1用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者,对比拉帕替尼联合卡培他滨和医师选择的治疗方案均可显著延长患者的无进展生存期和总生存。T-DM1可作为HER2阳性晚期乳腺癌患者二线及后线的治疗选择。
三、帕妥珠单抗 Pertuzumab
制剂与规格:注射液:420mg(14ml)/瓶
适应证:
1.乳腺癌辅助治疗:本品与曲妥珠单抗和化疗联合,用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合,还可与辅助内分泌治疗同时使用。
2.乳腺癌新辅助治疗:本品与曲妥珠单抗和化疗联合,用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者(肿瘤直径>2cm或淋巴结阳性)的新辅助治疗。
3.复发转移性乳腺癌治疗:本品与曲妥珠单抗和紫杉类化疗药联合用于HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。患者既往针对转移性疾病应未接受过抗HER2治疗,或既往辅助治疗阶段接受过抗HER2治疗,停止抗HER2治疗后一年以上复发转移的患者。
合理用药要点:
1.接受帕妥珠单抗治疗的患者病灶组织标本,应在有资质的病理实验室进行HER2检测,HER2阳性患者方可应用,HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。
2.帕妥珠单抗的推荐起始剂量为840mg,静脉输注60分钟,此后每3周给药一次,给药剂量为420mg,输注时间30~60分钟。在每次完成帕妥珠单抗输液后,建议观察30~60分钟。观察时间结束后方可给予后续曲妥珠单抗或化疗。
3.帕妥珠单抗和曲妥珠单抗必须序贯给药,但先后顺序均可。在与帕妥珠单抗联合使用时,曲妥珠单抗的使用建议采用每3周一次使用;对于接受紫杉类药物治疗的患者,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药应先于紫杉类药物;对于接受蒽环类药物治疗的患者,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。
4.帕妥珠单抗稀释于250ml的0.9%氯化钠中,不得使用5%葡萄糖溶液稀释帕妥珠单抗,同时也不得与其他药物混合或稀释。配置好后应轻轻倒置输液袋以混合溶液,避免起泡。
5.用于术前新辅助治疗时,建议患者接受4~6个周期的含帕妥珠单抗联合治疗。用于辅助治疗时(手术后),作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分(包括标准的蒽环类和/或紫杉类化疗),帕妥珠单抗应与曲妥珠单抗联合使用,疗程一年。用于复发转移性乳腺癌治疗时,帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和紫杉类化疗药物联合使用,直至出现疾病进展或不可控制的毒性,即使终止化疗后,帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的治疗也可继续。
6.在首次接受帕妥珠单抗治疗之前评估LVEF,并在治疗期间予以定期评估(约4个周期见表5),以确保LVEF在正常范围内(>50%)。如果LVEF下降并未改善,或者在后续评估中进一步下降,应考虑停用帕妥珠单抗及曲妥珠单抗。
7.临床研究证实,HER2阳性复发转移性乳腺癌患者,在其他化疗药物或内分泌药物治疗时,联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。
8.帕妥珠单抗用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。

*对于接受蒽环类药物化疗的患者,在完成蒽环类药物化疗之后和在首次帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之前,LVEF值需≥50%。
四、伊尼妥单抗Inetetamab
制剂与规格:针剂:50mg/支
适应证:本品适用于HER2阳性,与长春瑞滨联合治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌患者。
合理用药要点:
1.在接受伊尼妥单抗治疗前,应在有资质的病理实验室进行 HER2 检测,HER2 阳性患者方可应用伊尼妥单抗治疗。
2.伊尼妥单抗注册临床研究中使用了单周用药方案和三周用药方案。单周用药方案中伊尼妥单抗的推荐初始负荷剂量为4mg/kg,静脉滴注90分钟以上;维持剂量为2mg/kg,每周1次。三周用药方案中伊尼妥单抗的推荐初始负荷剂量为8mg/kg,静脉滴注90分钟以上;维持剂量为6mg/kg,每3周1次。
3.与蒽环类药物同期应用须慎重,可能增加心脏毒性,严重者会发生心力衰竭,应序贯使用或分别使用。
4.使用伊尼妥单抗治疗前,应进行病史、体检、心电图、超声心动图LVEF基线评估,使用期间应每 3 个月监测 LVEF。若LVEF值相对基线下降>10%,并且下降至50%以下,则应暂停使用伊尼妥单抗,并在约3周内重复评估LVEF。若LVEF无改善或进一步下降,或出现有临床意义的充血性心力衰竭,则强烈建议终止伊尼妥单抗用药。对于发生无症状心功能不全的患者,应频繁监测(如每6~8周一次)。
5.不推荐合并有以下疾病的患者使用本品:(1)充血性心力衰竭。(2)高危、未控制心律失常。(3)需要药物治疗的心绞痛。(4)有临床意义的心瓣膜疾病。(5)心电图提示透壁性心肌梗死。(6)控制不佳的高血压。
6.使用伊尼妥单抗发生呼吸困难或者临床显著的低血压时应中断输注,同时给予相应药物治疗,包括肾上腺素、糖皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气等。发生严重和危及生命的输注相关反应的患者应永久停止使用。
7.伊尼妥单抗注册临床研究数据显示,伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗既往接受过1个或多个化疗方案的HER2 阳性转移性乳腺癌患者,对比长春瑞滨可显著延长中位PFS(39.1周vs14.0周,HR=0.24, p<0.0001),使得患者临床获益。
五、拉帕替尼 Lapatinib
制剂与规格:片剂:0.25g
适应证:拉帕替尼与卡培他滨联用,适用于HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或者转移性乳腺癌患者的治疗。
合理用药要点:
1.考虑使用本药的患者需进行组织标本(原发灶或转移灶)的HER2检测,无论是原发灶还是转移灶,HER2阳性患者方可应用,HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。
2.仅适用于复发转移患者,原则上不推荐一线使用,除非是患者有曲妥珠单抗的禁忌证或参加新药临床试验。
3.本品单独使用时每次1.25g,每日一次,第1~21天连续服用。与卡培他滨联用时,拉帕替尼的推荐剂量同上,每日一次,每21天1个周期,建议将每日剂量一次性服用,不推荐分次服用。应在餐前至少1小时,或餐后至少1小时服用。卡培他滨推荐剂量为2g/(m2▪d),分2次口服。间隔约12小时,连服14天,休息7天,21天为一个周期。卡培他滨应和食物同时服用,或餐后30分钟内服用。
4.主要不良反应为腹泻和皮疹,腹泻可对症止泻,用药期间避免直接日晒,外出注意防晒。使用本品可发生心脏毒性,主要表现为LVEF减低,建议治疗前评估LVEF,治疗中定期检测LVEF,若LVEF下降至正常值下限,或出现2级或2级以上与LVEF下降相关的症状,应停药。若恢复至正常,且患者无症状,可以在停用至少2周后将本品减量使用(每天1g与卡培他滨联用)。部分病人还可出现肝功能损伤。
5.如果患者漏服了某一天的剂量,第二天的剂量不要加倍,在下一次服药时间按计划继续服用即可。治疗应当持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。
6.本品主要经CYP3A4代谢。服药期间禁食葡萄柚、葡萄柚果汁,与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合给药时需谨慎,谨慎与质子泵抑制剂合用。
7.也有临床研究证明,拉帕替尼联合其他化疗药物或内分泌治疗药物可使病人临床获益。
六、吡咯替尼Pyrotinib
制剂与规格:片剂:80mg、160mg
适应证:吡咯替尼联合卡培他滨,适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用吡咯替尼前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。
合理用药要点:
1.在使用吡咯替尼治疗前,应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。
2.适用于HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者。
3.只要观察到临床获益,应继续吡咯替尼治疗,直至患者不能耐受或疾病进展。
4.吡咯替尼推荐剂量为400mg,每日一次,餐后30分钟内口服,每天同一时间服药。连续服用,每21天为一个周期。如果患者漏服某一天的吡咯替尼,不需要补服,下一次按计划服药即可。
5.治疗过程中如患者出现不良反应,可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或下调剂量。如暂停给药后受试者仍有临床不可控制(即临床治疗或观察≤14天后仍存在,出现≥2次)的不良事件,则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量,吡咯替尼允许下调最低剂量为240mg。
6.如合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂,应密切监测,结合临床观察考虑是否进行剂量调整。
7.吡咯替尼主要经肝脏代谢,中重度肝功能损伤的患者不推荐使用。肾功能损伤对吡咯替尼暴露影响非常有限,肾功能损伤患者仍应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。
8.腹泻是吡咯替尼临床试验中观察到的最常见的不良反应。治疗期间患者应关注排便性状和频率的变化,发现大便不成形后,尽早开始抗腹泻治疗,可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。如出现持续的3级腹泻、或1~2级腹泻伴并发症(≥2级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等)时,患者应立即联系医师并接受治疗上的指导,尽早开始对症治疗。发生腹泻后可根据剂量调整指导原则进行处理。对于治疗期间频繁发生腹泻的患者,应警惕发生严重腹泻的可能。
9.尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。
10.吡咯替尼Ⅲ期临床试验(PUFFIN)数据显示,吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗失败,同时接受过蒽环类或紫杉类化疗的HER2 阳性转移性乳腺癌患者,对比拉帕替尼联合长春瑞滨可显著延长中位PFS(12.5个月vs6.8个月,HR=0.39, p<0.0001)。
七、奈拉替尼Neratinib
制剂与规格:片剂:40mg
适应证:适用于HER2阳性的早期乳腺癌成年患者,在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。
合理用药要点:
1.考虑使用本药的患者需进行HER2检测,HER2 阳性患者方可应用奈拉替尼进行治疗。
2.奈拉替尼的推荐剂量为240mg,每天一次,随餐服用,连续用药一年。指导患者在每天大致同一时间服用奈拉替尼,应整片吞服奈拉替尼(药片在吞服前不得咀嚼、压碎或劈开)。如果患者漏服,不得补服漏服的剂量,应指导患者按每日剂量于次日重新服用奈拉替尼。
3.主要不良反应为腹泻。预防性使用止泻药、饮食改变以及适当调整奈拉替尼剂量可降低腹泻发生率和腹泻的严重程度。指导患者于第一剂奈拉替尼给药时即开始预防性服用止泻药洛哌丁胺,持续用药2个周期(56天)。洛哌丁胺的预防性用药方案如下表:
表6 洛哌丁胺预防性用药方案

根据临床需要,可以通过暂时中断奈拉替尼给药或减少其用药剂量来控制腹泻,最低奈拉替尼服用剂量为120mg/天。
4.重度肝功能损伤患者中奈拉替尼起始剂量降低至80 mg。对于轻中度肝功能损伤患者,不推荐剂量调整。
5.药物相互作用:(1)质子泵抑制剂(PPI):避免与奈拉替尼联合用药。(2)H2受体拮抗剂:在下一剂H2受体拮抗剂给药前至少2小时或在H2受体拮抗剂给药后10小时服用奈拉替尼。(3)抗酸药:在抗酸药给药3小时后方可给予奈拉替尼。(4)避免奈拉替尼与强效或中等CYP3A4诱导剂伴随用药。
6.有临床研究表明,奈拉替尼联合卡培他滨对治疗晚期或转移性乳腺癌可使病人临床获益。
八、哌柏西利 Palbociclib
制剂与规格:胶囊:75mg、100mg、125mg
适应证:本品适用于激素受体(HR)阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌:(1)与芳香化酶抑制剂联合使用,作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。鉴于芳香化酶抑制剂的作用机制,绝经前/围绝经期女性接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合治疗时,必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂抑制卵巢功能。(2)与氟维司群联合使用治疗内分泌治疗后进展的转移性乳腺癌女性患者。哌柏西利联合氟维司群用于绝经前/围绝经期女性,需要与LHRH激动剂联合用药。(3)男性乳腺癌:2019年4月4日,FDA批准了美国哌柏西利HR阳性、HER2阴性晚期男性乳腺癌的适应证。
合理用药要点:
1.在接受哌柏西利治疗前,应在有资质的病理实验室进行检测证实HR阳性、HER2阴性患者方可使用。HR阳性的定义为雌激素受体免疫组化染色显示超过1%的肿瘤细胞核染色阳性。HER2阴性的定义为IHC0-1+或FISH阴性。
2.本品起始剂量是125mg/d,4周为一个用药周期:服药3周后需停药1周。应与食物同服,不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服,最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致。
3.常见副作用为骨髓抑制,因此建议在使用本品前行血常规检查,在中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L且血小板计数≥50.0×109/L时开始接受治疗。在第15天检测血常规,中性粒细胞绝对计数0.5×109/L至≤1.0×109/L时,可以继续服药至21天。如果第15天中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L时,需暂停服用哌柏西利,直至恢复至≥1.0×109/L,再以降低一个剂量级开始下一疗程治疗。如果下个疗程前一天检测血常规,中性粒细胞恢复至≥1.0×109/L,可以原剂量开始下一疗程,但如果延迟恢复,则需要降低一个剂量级开始下一疗程。
4.避免伴随使用CYP3A强效抑制剂,考虑强效抑制剂替换为没有或只微弱CYP3A抑制作用的其他伴随用药。如果患者必须伴随用药CYP3A强效抑制剂,则将哌柏西利剂量减少至75mg,每天一次。如果停用强效抑制剂,则将哌柏西利的剂量增加至开始使用CYP3A强效抑制剂之前的剂量(在抑制剂的3~5个半衰期后)。
九、西达本胺Chidamide
制剂与规格:片剂:5mg
适应证:联合芳香化酶抑制剂用于HR阳性、HER2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
合理用药要点:
1.在接受西达本胺治疗前,经病理学证实HR阳性、HER2阴性患者方可使用。
2.本品起始剂量是每次服药30mg,每周服药两次,两次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等)。每4周为一个用药周期。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应,建议持续服药。餐后30分钟服用。
3.常见的不良反应主要是血液学不良反应,因此建议在使用本品前行血常规检查,指标满足以下条件方可开始用药:中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板≥75.0×109/L,血红蛋白≥90.0g/L。用药期间需定期检测血常规(通常为每周一次)。当血液学不良反应严重程度达到3级或4级时,应暂停本品用药。待指标恢复至服药前水平时,经过连续两次检查确认,可继续本品治疗。恢复用药时的剂量如下:如之前的不良反应为3级,恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次;如之前的不良反应为4级,恢复用药时剂量应降低至20mg/次。
4.在临床相关浓度下,西达本胺对人肝微粒体CYP450酶主要亚型无明显抑制或诱导作用。

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