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中国人真的需要进口新药吗?

来源:丁香园日期:2014-6-16
  核心提示:中国人真的需要进口新药吗?

《三联生活周刊》记者袁越先生最近写了一篇长文《中国人为什么吃不到新药》[2],文章甫经发表,即在公众中引起了很大的反响。一时间,在新浪微博等社交媒体引发了热议。很多普通读者认为袁先生的文章是一篇为人民群众使用进口新药的权利鼓与呼的雄文;但是,从事生物医药行业的许多业内人士则对该文提出了质疑,认为该文存在很多漏洞和硬伤。有业内专家认为,该文的报道基调并不公平,更多的反映了外资制药企业的声音,其主张放松进口新药管制的论点更有悖于医药研发行业的共识。

作为从事生物医药科研的科学家和临床医师,我们对袁先生的文章,也有自己不同的看法,鉴于进口新药上市问题具有的重要社会和经济意义,我们作此文,与袁先生商榷,也希望抛砖引玉,引发业内同行的深入讨论。

首先要肯定一点:袁先生将我国国家药监局(CFDA)现行新药审批流程存在的问题,以通俗易懂的形式展现给了公众。CFDA药审过程中的效率低下、官僚主义作风严重等问题,亟待改善,早已是业内共识。但行业外的公众,在袁先生这篇文章之前,对此则知之甚少。袁先生将此现状揭橥于大众面前,有助于引起相关部门的重视并推动改进,这是一件好事。在这个意义上,袁先生的文章,对于促进我国卫生事业的发展,有积极作用。

但是,如果认为,解决上述问题的对策,是放松对进口新药的审批,甚至直接采纳国外药厂在欧美的临床试验数据,减轻或免除他们在中国进行新药上市前临床试验的责任,则大谬不然。之所以有这样的看法,是因为我们通过袁先生的文章发现,他对新药研发以及临床药物治疗的现状缺乏深入理解,同时,袁先生的报道也缺乏公共卫生的基本视角,这些缺陷可能严重的误导公众。

袁先生以一个生动的案例来引出他的文章,这个案例,我们简述如下:一位80岁的前列腺癌患者,需要一种可以把生存期延长一倍的新药,该药物没有在中国上市,患者历经艰辛终于在香港购得此药,并因此延长了生命。这是一个感人的故事。然而,作为从事临床工作和公共卫生多年的医生和科学家,读完这篇报道,在感动之余,我们随之而来的是想到了以下三个问题:1)这位患者花了多少钱?2)患者花这些钱值不值得?3)他的经验是否具有普遍意义?

就先从袁先生所提到的这个药物-阿比特龙-的临床试验报告说起。根据袁先生的报道,阿比特龙能将已有化疗方案无效的前列腺癌患者的生存期延长约50%。咋一看来,这个结果很了不起。

然而,若深入了解前列腺癌的治疗现状,就不难发现,这个结果,其实并不怎么了不起。若不用该药,在类似的晚期前列腺癌患者,其预期生存时间(即被诊断为某种癌症后,按照常规治疗手段进行治疗,患者预期能活多长时间)约为10个月[3]。

依制药公司公开的数据,使用阿比特龙后,患者的预期生存时间可多延长4-5个月左右(不同的临床试验有不同的结果,取其平均值)。代价是每月至少花上43,000元人民币的药费(净价,据美国阿比特龙价格换算),至少用药8个月[3,4]。换言之,即使阿比特龙有效,患者要掏出约35万元。

花几十万多活不到半年,对于有经济实力的患者,固然可以是一种自己的选择。但随之而来的问题是,这种在临床试验中获得的疗效,是否具有普适性?站在科学家和临床医生的角度看,回答这个问题,远不是那么简单。

大多数新药临床试验,制药公司为获得理想的试验结果,通常会对受试者的纳入条件进行严格控制(纳入条件,通俗的说,就是决定什么样的患者可以被选为临床试验对象的标准)。倘不如此,则试验出不了理想结果的风险很高。如果临床试验的最终结果不够好,很可能药监局就不给批准上市,制药公司的巨额投入也就打了水漂。

然而,一个新药被批准可以用于临床后,其真正的临床疗效,取决于患者自身的条件(如肿瘤分期、遗传背景、年龄、性别等)与临床试验中用到的受试者的条件在多大程度上是相符合的。很不幸,由于临床试验对受试者的精挑细选,这些抗癌新药的适用范围,事实上是很狭小的。

就袁先生文中提及的这例高龄晚期前列腺癌患者的治疗,即使他的病情恰好与阿比特龙临床试验的受试者具有高度的相似性,且在接受阿比特龙后,也确实获得了寿命延长,这个例子也不具有普遍性意义。因为,并非所有激素治疗失败的晚期前列腺癌患者,其病情都恰到好处的与阿比特龙上市研究相一致。

我们再换个角度来看看这问题。根据科学证据,在公认的医疗条件最好的北欧,如果某位80岁的老人,在1998-2000年间被诊断为前列腺癌,其1年预期生存率是67%。这个数字,在十年以后(2007-2009年间),升高到72%。在这十年间,前列腺癌的治疗乃至恶性肿瘤的治疗都在不断发展,也有不少新药上市。然而,即便如此,就前列腺癌来说,1年生存率在十年中也仅仅提高了5% [5]。换句话说,即使有了阿比特龙,80岁的前列腺癌患者的1年预期生存率也不会有明显改善。

我们更进一步来看看国际上对阿比特龙的临床应用问题的研究,2014年5月出版的《西班牙泌尿学报》发表了一篇论文,对如何应用阿比特龙进行了较为全面的评价。在这篇论文中,专家指出阿比特龙的疗效,依赖于医生对患者病情的判断以及对药物有效性的预测(必须准确识别出对特定药物有效的患者,才能够对症下药,花出去的药费也才能值回票价)。

然而,对阿比特龙有效性的预测,目前还没有良好的模型,结论是:还需要更多临床研究来验证阿比特龙适用的特定患者类型。简而言之,不能轻率的说,阿比特龙可以广泛的适用于晚期的、激素治疗无效的高龄前列腺癌患者[6]。所以,袁先生举阿比特龙的个案来说明由于进口新药上市滞后,导致了中国肿瘤患者的寿命延长不如欧美国家,这个证明在逻辑上是不成立的。

肿瘤药物以及任何重大疾病的治疗,从来都是临床医学和公共卫生的复杂问题。如果不能细致深入考察科学上和技术细节,不能充分考虑和平衡科学上的不确定性,则相关报道必然会失之偏颇。极为有趣的一点是,制药巨头们往往倾向于有意隐瞒科学上的这些不确定性。制药巨头们的药物注册部门、市场部门或学术推广部门的平时工作之一,就是打擦边球,将不确定性隐藏在公开发表论文的附件中甚或是不公开,而在医院和业内专业会议上宣讲时,则大讲特讲其新药未经证明的普适性。医生和患者一旦形成错觉,心理上自然就认为这是最后的救命稻草,再贵也值得一用。

过去十多年来,疾病治疗取得的进展是巨大的,很多疾病有了伤害更小的治疗方法,使得患者痛苦更少,住院时间更短。然而,对这些进展做出贡献的,主要是各种医疗技术的进步(例如腔镜技术大大减轻了从很多癌症的手术伤害,影像技术的发展,使得我们可以更加快速和早期发现肿瘤,从而能够早期切除。类似的例子,还有很多)。

但是,临床治疗学的进展,从整体上看,药物的贡献远不像普通想象的那么大。近十几年来,美国FDA批准的大多数“新药”,其实不过是旧有药物的微小改良版,制药业巨头们研发这类药物的目的只有一个:用结构类似的新分子实体替代专利已经过期的新药(本质上,化学药物都可以视为分子实体),以维持超额利润(只要认定为专利,就可以获得具有垄断性的专利保护,以超出成本十倍甚至百倍的方式定价,而专利过期之后,同样的分子就可以被仿制,价格和利润均急剧下跌)。

这类药物在FDA接受审查时被称为“常规调查药物”。剩下的所谓“优先调查药物”(即新分子实体,比现有的同类药物具有明显的优势)中,绝大多数只有很狭窄的适应症(即只能对极少数患者有益)[1]。但令人(医生和病人)感到悲哀的,即使是优先调查药物,其对患者的益处常常也被有意的夸大(如前所述)。例如,大多数新抗癌药物,其有效性判定的标准,仅仅是将患者的预期寿命延长3-6个月。而这3-6个月的寿命延长,往往需要患者或保险公司付出数万甚至是数十万美元(参考前述阿比特龙的例子)。

有些人觉得花几十万延长4个月寿命没意义,有些人觉得花几十万延长4个月寿命很有意义。虽然每个人对生命的价值见仁见智,但是,我们无法否认的一点是:人总是要死的。

“生命无价”只是一个美好的愿望,面对绝症,我们应该采取一种什么样的态度?毫无疑问的,如果存在确切无疑的治疗手段,以适当的花费能将生命延长足够的时间(以恶性肿瘤为例,将患者寿命延长5年或者以上,才能称为“治愈”了这个肿瘤)。那么这种疗法或药物就应当尽快进入市场并推广应用,也应当考虑纳入医疗保障体系。但是,如果情况不是这样,那么所谓的“新药”,就不过是一种昂贵的安慰。如果非要说生命宝贵,哪怕多活一天也是值得用无限制的金钱去换取,那么,再恕我们直言,这种生命观对个人、对家庭对社会,都是有害的。

制药业巨头们津津乐道的“新药研发是高风险高投入产业,从合成新药分子到上市,平均需要十年以上的时间,花费以亿美元计算的金钱,所以值得病人和政府花大钱买单”是一个带有很大欺骗性的宣传策略。

《新英格兰医学杂志》的前主编玛西娅•安吉尔对此问题进行了深入调查,她的研究可谓权威[1]。简而言之,她发现,制药巨头们计入药物研发项下的费用,其绝大多数并没有真正用在研发上,而是以巧妙的形式用于了市场宣传和推广。例如,在2-3期临床试验中,大量的金钱被用于支付顶级专家团队的各种非科研花销。其目的,说穿了,就是尽可能隐蔽的采用各种手段操纵临床试验,使结果光鲜好看。

但是,纸是包不住火的。近年来,多个明星药物的皇帝新衣被戳穿,更直接将这些花样暴露在阳光下。例如,2013年,知名的《英国医学杂志》发表了一篇重磅评论,详细披露了麻醉学和重症学领域一个重大造假案[7]。涉及其中的,是一种被称为羟乙基淀粉的药物。该药原本主要用于为大手术和休克病人补充丢失的体液,长期以来被认为是麻醉学和重症医学的一个重要进展。然而,事实却是一位顶级临床科学家在制药业巨头支持下,虚构数据,成批量制造假论文(数量多达近百篇,发表在包括顶级医学期刊在内的数十本医学杂志上),支撑起了一个持续多年的巨大谎言。

这些年中,患者、政府医保机构以及商业保险机构,为这个无效药物支付的金钱,多达百亿美元。类似的操纵手段,在欧美已经引起了严重关切,科学家、医生以及监管部门都在严肃的考虑进一步规范药物上市前研究,加强监管。所以,在上述背景下建议我国的CFDA直接认可外资药厂在外国的临床试验数据加快新药上市,是非常不妥的。

目前以美国FDA为代表的新药审批政策,其形成,受20世纪80-90年代艾滋病治疗需求的影响极大。当年,作为一个重大公共卫生问题,艾滋病患者急需救命的药物,然而旧有的新药审批机制不够快,很多晚期艾滋病患者在等待中死去。在很多科学家和社会活动家的倡议下,FDA建立了重大疾病的快速审批机制。

这在当时,是一项巨大的制度创新,挽救了数以百万计艾滋病患者的生命。艾滋病成为一个可治疗的慢性病,是20世纪后期,新药研发界对人类健康最辉煌的贡献之一(到2013年,HIV感染者的平均预期寿命,已经超过50年)。但是,这一制度很快被制药巨头滥用了。很多其实并不具有类似艾滋病药物“救命”功能的新药,也通过这种流程得以快速上市。阿比特龙,就是这类其实并非“救命”然而通过快速审批上市流程成功到达患者面前的药物中的一个典型。

既然很多进口新药无异于皇帝的新衣,为什么要呼吁中国的患者或政府为之买单?大多数非医药专业的人士,对于制药业巨头的噱头缺乏深刻认识,因而容易上当受骗。袁先生的文章,其不足或者有害之处正在于此。但这篇文章对社会的危害却不仅仅是他本人上当受骗这么简单。他用一个未经确认的孤证,激发了很多人的代入感,比如新浪微博上,在袁先生所发布的报道之下的有不少类似这样的评论:“中国病人确实倒霉”,“袁老师,这个选题特别实在,对那些病床上的人来说,时间特别紧迫”…这些评论明白无误的说明了,很多普通群众在读了袁先生的文章后,被误导了,认为进口新药的延迟上市耽误了救命。

不过,让公众产生类似这样的共鸣,最开心的,正是那些处于严格监管之下,极思打开潘多拉之盒的制药业巨头们。在这里,我们不愿意做诛心之论,但至少,袁先生用一种极不专业的态度,写了一篇涉及公共卫生政策的重要科普文章,这种做法,有悖于作为一个有社会责任感的科学作家和记者应该具备的、严谨求实的专业精神。

再说远一点,从产业发展的角度,未来医疗行业发展的重要趋势,应该是通过对廉价的专利过期药物(老药)进行深入的挖掘和研究,以使得廉价药物能发挥更大更好的作用。这样的趋势,早已崭露头角。例如,2008年,钟南山院士牵头完成了一个非常重要的临床研究,并发表于国际知名的医学杂志《柳叶刀》。该研究证明,一种常用的廉价祛痰药-羧甲司坦-可有效预防慢性阻塞性肺疾病肺病(即俗称的肺气肿)的急性发作(羧甲司坦片剂,250毫克/片,每片价格约人民币两角)。该研究发现,应用羧甲司坦,可以极大提高肺气肿患者的生活质量,并节约大量治疗费用[8]。类似的例子提醒我们,现有的药物武器库中的大量廉价药物,大有潜力可挖。

所以,专利过期药并不等于过时药,老药不见得就比新药差。从公共卫生的观点来看,基于常见的专利过期药,完全可以支撑起一个国家的医疗保障体系。适当控制价昂而效果有限的新药进入中国市场,通过政策性壁垒防止患者和政府向外资制药巨头支付巨额“研发费用”并无不妥。与此同时,严格要求外资制药巨头的新药上市必须在中国进行完整的临床试验,对于防止他们在国内过度渔利,以及扶植国内医疗产业健康发展,是有重要意义的。

很多时候,药物的临床价值并不完全等同于药物的公共卫生价值。经常被大家忽略的一个事实,是这样的:国人寿命自新中国成立以来处在一个不断上升的趋势中(人均寿命从1949年的45岁增长到2011年的76岁),而使得国人寿命持续增长趋势的最主要原因,并非是进口新药,而是因为建国以来历届政府花大力气去建设和完善了一个公共卫生体系,并逐步建立了基本医疗服务体系。

因此,仅仅因为CFDA效率低下、审批过程缓慢,使得外资制药巨头的新药不能及时的按照这些企业的预期在中国上市,就得出一个结论说“中国的医疗体系这么糟糕,一定是从根上就烂了。最可怜的就是中国病人”,是一种情绪性的发泄,既不科学,也不客观。说句公道话,在这个世界上,没有哪个大国的公众认为自己国家的医疗系统不糟糕。但这种观点,作为严肃的科学作家和记者,不应该去迎合,否则,便是乡愿。

进而言之,外国新药上市的快慢,不能用于评价医疗系统的好坏。如果要讨论整个医疗系统的改善,切入点应该是医保体系的设计、基本药物目录是否合理以及分级医疗制度如何实施。

行文至此,我们可以做一个结论了:我国的新药审批制度,需要改革,官僚主义也需要破除,效率更应当提高。但对于公共卫生意义尚待证实的进口新药,加强监管,强调完善临床研究,适度推迟其在中国上市的节奏,是一种合理的政策决定。袁越先生《中国人为什么吃不到新药》一文的核心观点,是错误的,误导了公众对生物医药行业的认识。


【利益冲突声明】我们声明,本文的构思、撰写和修改,没有受到任何医药公司的资助或支持。两位作者均未持有任何药物或医疗器械专利。本文仅代表作者个人观点,不代表作者工作单位的观点。

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