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Ginger专栏 | 口服多肽药物的发展

来源:Ginger 肽研社日期:2021-5-5
  核心提示:Ginger专栏 | 口服多肽药物的发展

随着生物技术和多肽合成技术的发展,越来越多的多肽药物获批上市应用于临床治疗。由于多肽药物具有因适应症广、安全性高且疗效显著等特点,多肽药物目前已广泛应用于肿瘤炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗,具有广阔的开发前景。目前多肽药物研发平均周期比化学药物少0.7年,成药性的比例也要比化学药物高,全球上市的多肽药物逐年增加,同时还有大量多肽药物已经进入了临床研究。
近几年来,全球多肽药物市场近5年的年复合增速在7%左右,市场规模超过500亿美元,其中不乏10亿美元级别以上的大品种,如格拉替雷、利拉鲁肽等。多肽药物的整体规模还较小,但随着合成技术的成熟以及制剂技术的发展,多肽药物具有较大的发展空间。

图1.2014-2019年全球多肽药物市场规模($Bn)
从产品结构来看,全球市场主要是慢性病、抗肿瘤以及罕见病等品种占主导地位。具体来看,由梯瓦研发于1996年上市的格拉替雷为多肽药物中最大品种之一,2013年全球高峰的销售额为$4.3Bn,用于治疗多发性硬化症(MS),西方国家多发性硬化症发病率较高,格拉替雷的疗效以及耐受性都得到了肯定。随着格拉替雷的专利到期,梯瓦的市场份额将受到仿制药厂商的挑战,销量下滑不可避免。同时对于仿制药厂家以及上游原料药厂商来说是一个很好的机会。

图2.2009-2019 年格拉替雷全球销售额($Bn)
另外一个极具潜力的大类药物为GLP-1类似物,用于II型糖尿病的治疗,目前已经上市的品种有利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、杜拉鲁肽与阿必鲁肽等。其中利拉鲁肽为最大的品种之一,2018年全球高峰的销售额为$4.5Bn,同时利拉鲁肽还可以用于减肥,未来还有一定增长空间。

 

 

图3.2009-2019年利拉鲁肽全球销售额($Bn)
抗肿瘤药也是多肽药物应用的一大领域,目前全球有多个品种上市销售。癌症等靶向性强的疾病,所用药物需要高药效、高选择性,减少副作用。同时多肽还可以用作药物载体增强药物靶向性,对治疗癌症等靶向性疾病具有针对性。治疗肿瘤的多肽药物,如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、奥曲肽、硼替佐米等多肽药物,在新药中的比例不断扩大,市场占有率高,销售额逐年增加。

多肽类药物口服给药系统
多肽类药物往往与化学药物在理化性质、生物性质和工艺性质等方面有很大区别,如此类药物在常温下稳定性差、在体内易降解、半衰期很短,在临床上常用的剂型为注射用水针剂和冻干粉针剂,给药途径单一,且必须频繁给药。单一的给药途径和频繁给药不仅给患者造成诸多不便,也不能满足日益增长的此类药物的临床需求。因此,研究开发蛋白质多肽类药物释药新技术与新剂型并制备成高质量的制剂既是现代药剂学面临的重要而艰巨的任务,也是现代药剂学研究的一个热点。
开发蛋白质多肽类药物的口服给药系统是药剂学家们面临的一大挑战,主要是由于多肽和蛋白质有许多不利的理化性质,包括庞大的分子结构、易被酶降解、半衰期短、免疫原性以及容易聚集、吸附和变性等。而且,很多生理变化也会影响蛋白质多肽类药物的口服生物利用度。近年来,随着其它学科的发展,人们发现,经过适当处理,再配合一些辅助药物,象胰岛素这样的生物大分子,也可经口服吸收,并发挥生物学功能。这极大的激发了人们对蛋白质和肽类药物口服吸收的研究兴趣。
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蛋白质和肽类药物口服吸收部位
蛋白质和肽类药物在口腔内即可被吸收,但主要在肠道内进行。药物从胃到结肠约需3h,而在十二指肠内的时间只有几分钟。大肠粘膜不是最理想的吸收部位,但药物在该处很少受到酶的作用,且停留时间比较长,因而是蛋白质和肽类药物吸收的主要部位。将多肽类药物以微囊包裹,可以使药物在大肠吸收。
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蛋白质和肽类药物口服吸收机制
蛋白质和肽类药物的吸收主要有被动扩散、主动转运及吞噬作用三种途径:被动吸收的药物主要是小分子药物,且具有一定的部位特异性,如促甲状腺激素释放激素的衍生物主要在小肠上部吸收。这种吸收在一定程度上还取决于分子的亲脂性。肽类药物的主动吸收要借助于载体,特异性强。吸收程度常与Na+、K+、H+浓度梯度有关。分子量大,且非主动转运的药物,例如表皮生长因子与特定受体结合后,吞噬吸收。也有部分药物经淋巴系统吸收。对小分子肽类药物而言,生物膜中水性通道越多,药物吸收越快。粘膜的组织学特性对药物的吸收也有影响,许多吸收促进剂就是通过改变牯膜组织学特性来促进药物的吸收。
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蛋白质和肽类药物口服应用存在的障碍
蛋白质和肽类药物口服应用时,在胃肠道及体内会遇到许多障碍,这些障碍主要有:

1)胃酸和胃肠道酶的降解作用

蛋白质和肽类药物在胃肠道内会受到胃酸破坏和酶降解。胃酸的pH在1~2.5左右,多数蛋白质和肽类药物在这种环境下会丧失生物学活性。与降解有关的酶如二肽酶、二肽羧基肽酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶等,主要存在于消化腔内,纹缘上皮细胞中,而细胞间酶类较少。
2)胃肠道生物膜的机械屏障

影响蛋白质和肽类药物透过生物膜的机械屏障主要有粘膜密度、水性扩散孔隙、粘膜脂质双层结构及生物膜的组织学特性。另外,药物的大分子性和极性对其透过生物膜也十分不利。肠粘膜对这些物质的通透性与其分子量大小有一定关系。
3)脏对药物的首过效应

肝脏是最重要的药物代谢器##官,药物经过肝脏时,会有相当一部分被降解。肠道的刷状缘,肠内皮细胞溶酶体也同样参与首过效应。此外,胆汁内容物也有一定的作用。
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促进蛋白质和肽类药物口服吸收的常用方法
1)应用释药系统促进蛋白质和肽类药物口服吸收

目前在临床中应用及正在研究与开发的释药系统主要有下几种:
①微囊释药系统:目前研究最多的是将多肽包裹在微囊中,使其从微囊中缓慢释放。Damge等最早制备了胰岛素毫微球,糖尿病大鼠口服后,血糖值20d内下降。口服游离胰岛素则无效。用于制备徽囊的材料大多是聚酯材料,尤以聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)最为常用。Steiner等用放免法测定鲑降钙素微球经犬和啮齿类动物口服后的体内动力学,发现其相对生物利用度分别为皮下及静注溶液剂的53%和10%。利用微球口服后能通过派伊尔结,并能保护药物免于降解的特点,可制备口服疫苗释药系统。这种释药系统可使免疫效果增强。Hagan等发现,将免疫力弱的卵白蛋白制成PLGA微球,口服后诱导的血清IgG应答显著高于或至少等于卵白蛋白合用弗氏佐剂的效果。
②脂质体释药系统:脂质体是天然磷脂和固醇类物质的脂质双层膜小泡,已广泛用作药物载体。其主要优点是既可运载水溶性药物又可运载脂溶性药物,并直接将药物送入细胞内,同时还可以控制脂质体的体内分布。
已经有很多研究人员用脂质体包裹胰岛素后,成功的观察到胰岛素经口服吸收的降血糖作用。Stefanov等用卵磷脂和胆固醇制备胰岛素脂质体,糖尿病猫口服后体内血糖水平显著减少。Arrieta等也报道了同样的结果。据报道,脂质体与细胞间的作用有四种模式,即吸附、内吞、脂质交换和融合。药物经脂质体包封后可以通过这些模式之一进入细胞。
③包衣释药系统:肠溶包衣技术在药剂中应用比较广。用偶氮芳族基和交联偶氮聚合物对胰岛素进行包衣,形成不透性膜,可防止胰岛素口服时被降解,该包裹胰岛素到达大肠时,在微生物的作用下,偶氮联结减少,交联聚合物膜破坏,因此药物在结肠释放并吸收。
④纳米粒释药系统:纳米粒是粒径小于1μm的聚合物胶体释药系统。可分为纳米球和纳米囊。用该技术制备的胰岛素纳米囊,经糖尿病鼠口服给药后,第二天血糖下降了50~60,降血糖维持时间随胰岛素剂量加大而延长。Lowe等也对载胰岛素的纳米囊口服吸收作了研究,发现纳米囊可对胰岛素起保护作用。
用纳米粒作为蛋白质和肽类药物的载体可以改进许多肽类药物的药动力学参数,同时可有效的促进肽类药物穿透生物屏障。经纳米粒聚合物包封的免疫制品,口服后具有明显效果。
⑤乳剂释药系统:乳剂不但制备工艺简单,而且能有效的保护蛋白质及肽类药物。目前研究比较多的乳剂包括普通乳剂、复乳、微乳等,而且有些制剂经过临床实验,已获得良好效果。
Mesina等采用有机溶剂蒸发技术,用去溶剂乳液制备出了胰岛素脂肪酸分散体系,能明显降低兔血糖值。吴琼铁等将胰岛素制成复乳,也表现出明显的降糖作用。Cunha等用二步乳化法制备了胰岛素复乳(w/o/w),糖尿病大鼠口服(180U/kg)后,90min产生明显降糖作用。Cho等制备了胰岛素w/o微乳制剂,Cortees公司对此剂型进行了开发。王召等也以油酸为基质研制了胰岛素口服乳剂(W/O),并对其体内吸收机制进行了探讨,发现胰岛素微乳口服吸收主要途径为淋巴吸收。
⑥红细胞释药系统:1973年,Ihler等发现破裂红细胞在一定条件下重封,红细胞内释放出来的血红蛋白可被重封红细胞包埋,由此设想用重封红细胞包载外源酶,进行疾病治疗,并获得成功。红细胞具有良好的变形性、柔软性和耐久性,能顺利通过毛细管和脾门,进入微循环,从而极大的延长药物的体内半衰期。另外,红细胞还可以降低外源药物的免疫反应。Tyrrell和Ryman报道牛的血清蛋白包埋到完整红细胞后,注射到老鼠体内不会引起免疫反应。
⑦生物粘附性释药:生物粘附性释药是指粘附性聚合物材料与组织粘膜长时间的紧密接触,使药物通过接触处粘膜上皮进入循环系统。生物粘附现象的产生是由于机械嵌合、共价键,范德华力、氢键等综合作用的结果。
药物与粘附性制剂一起使用,可延长药物的作用时间,减少药物的扩散途径,增加蛋白质及肽类药物的总体渗透性。另外,还可以定位胃肠道病变部位,发挥局部治疗作用。常用的生物粘附性制剂主要有粘附片、粘附膜/贴片、生物粘附性软膏剂/霜剂、生物粘附性凝胶等。
⑧特殊部位释药:由于胃及小肠内的环境不利于蛋白质及肽类药物的吸收,因此可以考虑让药物在肠道的特殊部位释放吸收。与小肠相比较,药物在结肠停留时间长,并且结肠面积大,因此更易于蛋白质及肽类药物的吸收。另外,人体盲肠及以下部位的蛋白水解酶含量很低,可有效降低此类药物的酶降解口。
Saffran等用偶氮交联多聚物膜包裹肽类药物,该膜在肠道不溶解,进入结肠后,被结肠中正常菌群降解,释放药物。用这种多聚物包裹胰岛素,给糖尿病大鼠口服,3h后血糖显著下降。Rubin-stein等则以果胶钙制备胰岛素包衣片剂,糖尿病狗口服该片剂后5~8h血清中胰岛素水平显著升高,同时血糖降低。

2)对药物结构进行改造

通过对蛋白质和肽类药物的结构进行改造,可以改善药物的吸收程度,并防止酶的降解作用。另外,经改造后的药物还可免受酶的破坏。Kahns等将含酪氨基的肽制成带支链的一羧酸酯或戊二酸、氨基甲酸酯衍生物,可有效的防止糜蛋白酶的降解作用。Keigo等用月桂酸修饰TRH后,证明月桂酸修饰的TRH亲脂性增加,同时抗酶能力也得到提高。Muneaki等用棕榈酸修饰胰岛素后,其生物利用度也明显提高。
3)酶抑制剂的使用

在口服药物中起吸收促进作用的酶抑制剂,一般都具有特异性,并且要与药物同时释放或略早于药物释放。在口服制剂中用的较多的酶抑制剂有二异丙基磷酸酯、丝氨酸蛋白酶抑制剂、嘌呤霉素、氨基肽酶抑制剂等。
Morishita等分别考察了酶抑制剂在体内、外对胰岛素的保护作用,发现胰蛋白酶抑制剂、糜蛋白酶抑制剂,Bowman-Birk抑制剂及抑肽酶抑制剂与胰岛素共存时,60ain后胰岛素活性仍保留90。

4)应用吸收促进剂
吸收促进剂在改善蛋白质和肽类药物吸收方面的研究较多。其作用机理为改变粘膜的通透性,防止水解作用,提高药物的热动力学活性。Hoogstraate EO等以精氨酸加压素为例,研究了吸收促进剂azone对肽类药物的吸收促进机理,发现其主要改变了细胞膜脂质双层的排列,形成汤匙状结构,使药物易于吸收。除直接作用于细胞膜外,部分吸收促进剂,如金属离子络合剂,可与Ca2+、Mg2+等离子结合,使细胞间隙松散,易于药物吸收。吸收促进剂主要有5种:即金属络合剂、表面活性剂、胆盐、脂肪酸和非表面活性剂等。一般吸收促进剂的选择应考虑促进剂的粘膜刺激性、粘膜损伤程度及细胞修复速度等。

新型口服给药技术
目前多肽类口服制剂遇到的最大障碍是:①多肽化合物在胃中易被酸性介质破坏;②多肽化合物易被蛋白酶水解,主要包括胃蛋白酶和胰蛋白酶;③多肽化合物不易透过细胞膜,吸收率差。
针对上述问题,多个工艺开发了自己的专利工艺,力图提高多肽类药物口服的生物利用度。其中包括:
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Peptelligence技术
Enteris公司发明的Peptelligence技术主要包括3个部分:片芯、次外层的水溶性包衣膜和外层的肠溶包衣膜。其中片芯又包括如下五部分:①活性成分,②pH降低剂,③吸收促进剂,④填充剂,⑤崩解剂。

图4.Enteris制剂组成
Peptelligence技术产品解决多肽口服问题的原理为:①对剂型产品进行肠溶包衣,避免其在胃酸中被破坏;②因为在胃酸中不溶,所以产品不会被胃蛋白酶分解。进入肠道后,pH降低剂会降低肠道局部的pH值,抑制胰蛋白酶的活性,避免多肽被胰蛋白酶降解;③通过加入吸收促进剂,提高多肽对细胞膜的渗透性。
Peptelligence技术平台上共有12个品种在研,3个品种是自研,分别是Ovarest,Tobrate和Oral Octreotide Tablet。其中Ovarest是Enteris公司最有潜力和希望的品种。另外9个品种是为不同的合作单位提供CRO服务。具体产品管线见下图。

图5.Enteris技术平台的研发管线
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Oramed公司的POD技术
产品是肠溶制剂,避免被胃酸破坏;
产品组成主要包括:①API,②SNAC;③蛋白酶抑制剂。除此之外还包括ω-3脂肪酸和EDTA。
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Emisphere公司的Eligen技术
关键技术是用到了一个载体,SNAC,即N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸钠。SNAC是一个疏水性载体,与蛋白非共价键结合,通过改变多肽构象,保护蛋白免受胃肠道酶降解。通过被动转用促进上皮细胞吸收,药物进入血液后与载体解离释放入血液中发挥活性作用。SNAC技术既可以保护蛋白免受酸性介质的破坏,也可以促进蛋白多肽的吸收;
NovoNordisk与Emisphere签了独家合作协议,用Emisphere的Eligen技术中的SNAC作促进剂,开发索马鲁肽的口服制剂,目前处于临床III期阶段。从专利上看,制剂超过一半的成分是SNAC,用它解决了肠溶、防酶解和促渗透的全部问题。

图6.Eligen制剂技术
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Merrion公司的GIPET技术
采用中链脂肪酸或者表面活性剂作为稳定剂;
产品进行肠溶包衣
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Chiasma公司的TPE技术
与其他几种技术相比较,特点是无需加入蛋白酶抑制剂;

主要形式为肠溶胶囊。胶囊内容物为一种混悬液,包括疏水介质和固体形式的混合物。其中固体形式混合物包括API、至少一种中链脂肪酸、PVP-12。疏水介质包括蓖麻油、甘油三辛酸、甘油三丁酸或其组合物。组成和制备方法见下图:

Novo Nordisk口服索马鲁肽
2017-12-07,FDA批准了Novo Nordisk的GLP-1类似物索玛鲁肽的注射剂。该产品能显著降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平及减轻体重,同时大大降低低血糖的风险。
2018-06-26,Novo Nordisk公布了其口服GLP激动剂索马鲁肽的两个III期临床试验。在一个叫做PIONEER 4的III期临床中,高剂量(14mg)口服索马鲁肽与利拉鲁肽注射剂(1.8mg)的有效性持平——用药26周后HbA1C和体重下降方面索马鲁肽都显示非劣效。在PIONEER 7 III期临床中索马鲁肽在HbA1C和体重下降两个指标都击败默沙东的DPP4抑制剂Januvia。此前口服索马鲁肽已经在降糖和减肥指标击败安慰剂、在降糖击败SGLT2抑制剂Jardiance但体重下降26周后区分有限。
口服索马鲁肽还有多个III期临床在进行中,包括与Januvia的多剂量比较。这个系列试验、包括今天这两个采用两种统计分析方法,一种统计所有参与病人、包括使用援救疗法的病人。另一种统计只遵守试验规则、没有使用其它药物的人群。现在已公布的结果显示口服索马鲁肽的强大潜力,在HbA1C和体重下降两个指标分别击败安慰剂和主要竞争对手DPP4抑制剂和SGLT-2抑制剂。Novo Nordisk的口服索马鲁肽已上市,为全球首个口服长肽药物。根据专家估计,该产品峰值可达$5Bn。
索马鲁肽的关键限制因素是胃肠不良反应,PIONEER 7中21%的患者出现恶心而只有2% 给予Januvia的患者有该副作用,不良反应退出率分别为9%和3%。现在的理论认为GLP激动剂减肥的机理之一是通过胃肠副反应令患者食欲下降。口服多肽药物的技术挑战性大,索马鲁肽使用一种叫做SNAC的辅料提高局部pH值以避免降解,但口服生物利用度依然很低,在1-2%左右,因此口服索玛鲁肽剂量远高于注射剂,成本增加。索马鲁肽需空腹6小时服用、用药后还要空腹半小时,也是用药不便利的一大因素。


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