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人凝血酶原复合物临床应用研究进展

来源:长颈鹿的视界vision日期:2020-7-4
  核心提示:人凝血酶原复合物临床应用研究进展

凝血酶原复合物(PCC)由健康人新鲜血浆分离提取,为含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X及少量其他血浆蛋白的混合制剂。


      目前PCC制备工艺国内外基本相同,都是以新鲜冰冻血浆(FFP)为起始原料,经凝胶批式吸附、超滤配制、冷冻干燥,并在制备过程中采用有机溶剂/去污剂(S/D)灭活脂包膜病毒(如HIV等),干热灭活法(如100℃/30 min)灭活非脂包膜病毒。目前还没有单一因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)产品上市,PCC也仅有少数几家企业具有生产能力。 PCC主要用于治疗先天性和获得性凝血因子Ⅱ、VII、Ⅸ、Ⅹ缺乏症(单独或联合缺乏)。

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凝血因子缺乏

1.1 乙型血友病 
    
     虽然国外已有FⅨ产品上市,但在很多国家(包括中国),由于相对高昂的价格或无购买渠道,PCC仍是治疗乙型血友病的首选药物。

1.2FⅡ、FⅦ及FⅩ先天性缺乏
 
      这3种因子的先天性缺乏比较罕见,而且在多数国家都没有这3种凝血因子的单一纯化制剂,故仍以输注PCC治疗为主。

1.3 产生FⅧ抑制物的甲型血友病 
  
      甲型血友病患者使用FⅧ产品(无论血源还是重组)后,部分会产生FⅧ抑制物,尤其是重度甲型血友病患者,产生抑制物的概率会更高。此类患者输注FⅧ制剂效果会减弱甚至无效,可以使用PCC产品(主要是其中的FⅦ发挥作用)改善患者的症状。但是随着重组FⅦa产品的上市,目前PCC在此类患者中应用逐渐减少。

1.4 病患者 
 
      多种凝血因子(如Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等)和抗凝蛋白(如蛋白C、蛋白S等)都是在脏合成,肝病患者的凝血因子和抗凝蛋白会减少,因此累及血小板功能及纤溶系统,导致患者出现出血或血栓风险。一般对该类患者的治疗都是输注FFP和维生素K。要达到纠正凝血功能的目的,需要较大的FFP输注剂量,但大剂量的注射FFP会导致血容量过大,对于需要限制液体输注量的患者来说,FFP用量被限制在600-800ml,而800ml FFP输注量被证明无法显著提高凝血因子缺乏,达到纠正凝血的目的。且FFP有传播病毒的风险、需要符合ABO血型匹配原则,存在高浓度的致敏因子(C3a和C5a)。很显然,使用 FFP进行治疗具有不可避免的缺陷和不便。近年来,有研究者对使用PCC治疗肝病患者凝血障碍的有效性及安全性进行了临床研究,结果显示临床效果良好。Lorenz等对一组22例患有严重肝病的患者进行了研究,这些患者因出血或紧急手术以及介入治疗需要进行快速止血。实验跟踪调查注射PCC反应和体内凝血康复情况,分别记录凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C在注射前以及注射后的临床反应。结果表明,临床有效性鉴定为“相当有效”,约76%的患者(总数为21例)疗效显著,且无病毒传播感染、血栓不良事件发生及PCC相关不良反应记录。

     然而PCC被认为在肝病患者中应用可能存在血栓风险,由于在肝病患者中血小板功能不全及纤溶亢进等,导致对出血或者凝血功能评估变得极为困难,一般认为PT/INR(部分凝血酶时间国际标准化比率)检测是较为有效的检测手段之一,但也有研究表明其对于检测肝病患者凝血不足的有效性仍不确定,升高的PT/INR对于防止血栓形成并非必要。


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口服抗凝剂的快速逆转

     口服抗凝药物OAT在脑卒中等疾病中的广泛应用,由该类药物引起的出血症状越来越多,在很多国家的指导原则中,都把PCC列为OAT快速逆转的特效药物。如2010年的法国指导原则中指出应停止维生素K拮抗剂的使用,并立即输注PCC和维生素K,并且不推荐使用rFⅦa制剂;2010年的意大利指导原则指出应立即停止OAT,并输注维生素K,认为rFⅦa不及PCC有效且更易造成血栓。

    Barillari等对47例OAT的患者使用PCC的效果进行了回顾性研究,结果表明PCC结合维生素K可以逆转OAT造成的急性出血,并且作用快速、有效、安全。Cartmill等进行的一项研究中,接受480ml的FFP治疗后只有1/6患者的INR达到了1.5以下的安全水平,使用50IU/kg剂量的PCC后,5/6的患者达到安全水平。另一项深入研究结果显示,与FFP相比,PCC能显著减缓临床脑出血的进展,并且在减少INR上更强、更快(4-5倍)。

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其他应用

    PCC产品还在手术期出血及大出血、血管内弥散性凝血后的患者中有较多的应用。

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风险


4.1 血栓风险

     PCC血栓并发症主要包括:静脉血栓栓塞,弥漫性血管内凝血,微血管血栓形成和心肌梗死。 PCC引起血栓并发生的潜在原因至今尚无定论。Gallistl等认为FⅡ过载是 PCC引起血栓并发症的主要原因。Dusel等进行的一项体外研究也证实了这一观点。Allen等的研究证实提高FⅦ,FⅨ和FⅩ的水平不影响总的凝血酶生成,相反,FⅡ水平的提高和增加凝血酶生成之间呈正相关。Dielis等的研究表明,随着高浓度的组织因子被激活,FⅡ是决定凝血酶生成的主要因素。PCC中凝血因子的半衰期差异很大,FⅡ和FⅩ的半衰期最长,分别为60h和30h,而FⅦ为6h,FⅨ约20h,PCC的给药一般以FⅨ为标准,因此,频繁给药会导致FⅡ和FⅩ的积累, PCC的频繁使用致使FⅡ的积累是导致相关血栓风险的主要因素。因此,使用 PCC时持续时间和注射间隔时间需根据临床情况而定。另一方面 PCC的输注量也是引起血栓并发症的影响因素之一,Gatt等的研究表明,注射剂量小于30IU/kg是安全剂量。而Riess等的研究则表明有些案例使用了40IU/kg的剂量也无血栓的发生。PCC的输注量是因人而异的,需根据不同的病情具体考虑。最佳剂量的确定需要考虑如下因素:临床情况、初始INR、目标INR、患者体重等。

      当前随着PCC生产工艺的提高,生产过程中避免了激活凝血因子,产品具有更高的纯度和良好的凝血因子与抗凝剂的平衡,进一步提高了PCC的安全性,因PCC产品输注引起患者血栓的风险已经降至很低。Franchini等统计了自1990-2008年发表的临床文献,共165个不同的临床情况(紧急逆转抗凝,严重肝病的危重患者),数据显示血栓性并发症的发病率仅为0.9%。

2.2 其他风险

① 药物过敏;②孕妇及哺乳期妇女,婴幼儿慎用(生命危急时刻例外);③患者有肝素诱导的血小板减少症患病史,PCC中含有少量的肝素,有可引发此类患者发病,但迄今为止无一例发生。

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总结

     随着单一治疗因子的逐步上市,PCC在乙型血友病患者中的应用逐渐减少。而在肝病患者中的应用存在较多争议,临床用药需谨慎,不作为常规推荐。近年来PCC在口服逆转方面具有良好的治疗效果,随着我国老龄化速度加快,经济及医疗条件的不断改善提高,我国老年人使用口服抗凝剂的机会增加,需要进行抗凝逆转治疗的病例会逐年增多,对PCC的需求量也必然会增加。
 


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