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【再燃新希望】德国研究结果--盐酸溴己新对新冠2019-nCoV的反击

来源:本站原创日期:2020-2-6
  核心提示:

      我们面临的形势极其严峻,自2019年12月份武汉首例新型冠状病毒肺炎患者发现以来,由于春运等诸多因素影响,国内疫情不断扩大,防控与治疗压力与日俱增!截至2020年2月4日21时,全国新型冠状病毒肺炎累计确诊20523例疑似患者23214例,死亡426例,治愈出院714例疫情规模已超越2003年SARS!!!

今天我们继续给大家介绍一个我们熟悉的产品对新冠病毒发起的反击。大家看看我们是否手里又掌握了一把克敌制胜的利器。各位同行与喷友可能说了,你也太能百货了,你是不是把我们当韭菜了。各位先冷静,先冷静,耐心看看我们是如何对抗新冠病毒的真情告白。

       当时没有药不等于 现在没有,在谈这个药之前,我们建议部分读者可以拿出一个小时看看BBC拍摄的一个经典的片子《人体奥妙之细胞的暗战》。

这是关于病毒入侵的故事——细胞的生死之战,里面有详细的介绍,可以增加一下知识与了解。


要想抗击新冠,我们就要先知道新冠对人造成破坏的基本原理:

【第一部分】冠状病毒是通过哪些途径及方式进入细胞内进行搞破坏者的

一个基本的知识

1:首先病毒是一种不完全的生命体。它自己没有独立的生存能力,只是一个蛋白质外壳包裹着一段遗传信息。

2:它想生存和繁殖,正常细胞接触,然后病毒的外壳与正常细胞的细胞壁(上面有糖蛋白)融合,然后病毒将其遗传物质注入到活细胞的细胞核中,修改细胞核中的遗传信息,借助细胞中的“加工厂”才能组装复制新的病毒。

3:遗传物质通过靶细胞的物质转运通道浸润靶细胞内部,然后与靶细胞DNA整合, 在靶细胞内复制遗传物质及蛋白质外壳,当细胞死亡后释放,再次循环。通过这种方式病毒就开始在人体内进行了无休止的复制与增殖。

我们已经知道冠状病毒是能通过空气中的飞沫进入到呼吸道、睛等处暴露的黏膜才有机会进入人体。因此带好口罩 及护目镜是防止病毒的第一道防线。这也是为什么要求大家戴口罩的原因。

【第二部分】病毒是如何病毒的外壳与正常细胞的细胞壁(上面有糖蛋白)融合进入到细胞内部的

经国内外学者研究确认,新型冠状病毒通过关键作用靶点血管紧张素转化酶ACE2,来感染人体的。那好了假如我们能够阻断病毒与ACE2酶的结合那我们不就可以能够把病毒拒之我们人体细胞门外了吗?所以这是可以做文章的一个关键点。这里可以筛选一些有作用的药物。

【第三部分】病毒进入到细胞核之后进行复制,繁殖 

目前抗艾滋病药物克立芝等其他药物都是为了阻断病毒在细胞内的繁殖。切断其与细胞核的结合,进而使之不能完成病毒的繁殖。这也是筛选有效药物的一个关键点,这里可以筛选出可能有效的药物。但是这类药物往往也对正常的细胞有害处,表现出很大的副作用。

总结上面三个部分,我们可以在三个环节阻击新冠病毒的侵害
1、是不让病毒与你有接触
2、防止新冠病毒的与细胞的结合
3、阻断其细胞内的繁殖。
【第四部分】解决方案--盐酸溴己新在第二个阶段发挥的作用
核心提示:

2014年美国华盛顿大学医学院研究团队发表于Cancer Discovery(IF:26.37)的基于近70000个化合物库(含上市药物)的TMPRSS2抑制剂筛选研究指出,作为呼吸道及肺炎治疗经典药物盐酸溴己新是筛选出来的5个化合物中对TMPRSS2蛋白酶有最强抑制作用且唯一国际上已批准上市的药物!!!

2020年1月31日德国研究团队最新公开发表研究成果阐明新冠2019-nCoV病毒感染通路,揭示跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2抑制剂用于阻断新冠病毒2019-nCoV感染并用于治疗新冠2019-nCoV病毒。

随着疫情规模的不断扩大,国内外科研工作者也积极投入新型冠状病毒的研究和病情治疗,截止目前,国内已相继出台五版新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案,临床也逐渐发现一些具有潜在治疗效果的药物。

【TMPRSS2抑制剂对于新冠肺炎防治的重要性应引起重视】

经国内外学者研究确认,新型冠状病毒感染人体的关键作用靶点为血管紧张素转化酶ACE2,国内针对新冠肺炎相关防治药物的筛选也集中于ACE2结合药物。也就是前面讲的第二道防线处我们可以筛选出有效的药物。


2020年1月21日,国内研究人员在SCIENCECHINA Life Sciences上发表研究表明,新型冠状病毒可通过宿主细胞内的ACE2感染上皮细胞[1][A1] 。1月23日,中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队在bioRxiv预印版平台上发表新型冠状病毒2019-nCoV相关研究文章表明,2019-nCoV与一种蝙蝠中的冠状病毒的序列一致性高达96%,且2019-nCoV进入细胞的受体与SARS-CoV一样,均为ACE2[2];2月3日,该项研究相关文章被国际期刊Nature接受[3]。

2020年1月31日,德国哥廷根大学生物与心理学学院Stefan研究团队在bioRxiv生物预印网站上发表文章,快速验证了2019-nCoV的感染机理,阐明了2019-nCoV-ACE2- TMPRSS2的可能病毒感染通路,跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2启动2019-nCoV突刺蛋白(冠状病毒的突刺蛋白有助于病毒进入靶细胞)进而突刺蛋白与ACE2结合进入宿主细胞,同时推测TMPRSS2抑制剂临床治疗的可能性[4] 。


然而,在目前严峻的疫情防控和治疗压力下,TMPRSS2在流感病毒和冠状病毒感染人体过程的重要作用可能没有引起足够重视。综合多项国内外研究团队成果表明,跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2在流感病毒和冠状病毒感染人体过程中的重要性是不应被忽视的。


早在2017年,中日联合研究团队日本京都大学医学院、浙江工业大学和浙江省疾控中心相关学者就在Biochimie上发表文章表明,TMPRSS2在流感病毒和冠状病毒感染中起到重要作用,并强调了TMPRSS2抑制药物的重新定位[5]。

 

2019年,首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所相关研究团队也在《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》发表文章,研究了蝙蝠来源的重症急性呼吸综合征(SARS)样冠状病毒通过ACE2受体侵入细胞的能力,结果表明,与跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2阴性组相比,TMPRSS2在靶细胞的表达可使病毒感染能力增加10倍以上[6]


【有潜力的TMPRSS2抑制剂有哪些?
前面我们已经讨论了跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2在流感病毒和冠状病毒感染人体过程中非常重要,那么在TMPRSS2抑制剂角度科学家有哪些发现呢?

在2017年的研究文章中曾提及对丝氨酸蛋白酶有抑制作用的药物包含Camostat(卡莫司他),然而该药物在国内并未上市销售!面对目前逐渐扩大的疫情趋势,我们是否还具有其他选择呢?

 

该文章中还提及,溴己新作为一种粘液性咳嗽抑制剂的成分,同时也显示了对TMPRSS2(IC50-0.75μM)的抑制作用,尤为难得的是这种抑制作用具有特异性;且溴己新是国际上上市多年的药物,无明显不良反应,可作为TMPRSS2抑制剂用于治疗流感病毒和冠状病毒感染。

 

2014年,美国华盛顿大学医学院肿瘤内科教授、弗雷德·哈钦森癌症研究中心人类生物学部成员Peter S. Nelson团队发表于Cancer Discovery(IF:26.37)的相关研究,通过识别TMPRSS2蛋白酶底物对近70000个药物及化合物进行筛选,共获得了5个具有TMPRSS2抑制效果的化合物,其中溴己新对TMPRSS2蛋白酶的抑制作用最强,且仅溴己新作为黏液咳嗽抑制药物在国际上批准上市![7] 


先前国内研究团队也发布了经筛选药物氨溴索对于ACE2结合效果的研究文章,而氨溴索作为溴己新在体内的第8个代谢产物,暂未发现其对TMPRSS2具有相关抑制作用。由此猜想溴己新对于TMPRSS2的特异性抑制作用与溴己新原体或其他体内代谢产物相关。

 


【呼吸科经典用药盐酸溴己新片】

盐酸溴己新片作为呼吸系统经典用药,本身就在支气管肺炎、毛细支气管肺炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、呼吸道感染、尘肺病等呼吸系统疾病治疗方面具有广泛应用;鉴于目前新冠肺炎感染患者常伴有呼吸系统症状,且相关重症肺炎患者也往往伴随慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等基础病症,因此运用盐酸溴己新片这类止咳化痰药物进行再对症治疗的同时又有很大可能阻断病毒,相信对临床新冠肺炎患者应用的顺应性及治疗效果都非常有帮助,在目前防护口罩紧缺的形势下,有可能成为国民新“口罩”。此外,盐酸溴己新片被国内外众多权威被国内外众多权威临床指南、专家共识及临床路径释义所收录和推荐:


BritishThoracicSociety Guideline for bronchiectasisin adults(2019)       
——清除呼吸道黏液
《干燥综合征诊断及治疗指南》(2010年)   ——改善外分泌腺分泌功能
《临床路径释义》呼吸疾病分册(2018版)   ——用于慢性支气管炎祛痰治疗
儿童呼吸安全用药专家共识:感冒和退热用药(2009年) ——黏液调节剂
中国儿童普通感冒规范诊治专家共识(2013年)  ——儿科常用普通感冒药中的祛痰药
尘肺病治疗中国专家共识(2018年)                  ——祛痰治疗 
【第五部分】总结

盐酸溴己新有望成为阻断新冠病毒进入到细胞内的有效的药物,这样我们就有了直接隔绝病毒对人体的侵害手段。病毒进入不到细胞内,也就无法进行复制与繁殖。我们只需要服用这个药是不是就可以预防新冠病毒的对我们的侵袭呢?假如有效就可以节约无数人时间与海量的资源。德国与美国研究团队的研究结果似乎是可行的,这就需要引起我们专家的重视。尽快在这场防疫中进行临床试验与观察了。


最后我们看看多少家有这个产品?打开INSIGHT数据库我们发现拥有这个批准的厂家众多。家数太多不一一列举。

 

中国上市目录集也收载了一家

 

万邦德制药集团生产的盐酸溴己新片是全国医保甲类非处方药、国家基药目录品种,是临床止咳化痰类非处方药物的先头产品,且属国内首家通过一致性评价的盐酸溴己新口服制剂品种。还有未上市Camostat(卡莫司他)也许都是打败新冠病毒的利器。看到这里我们是不是终于找到了一件称手的武器?


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