继发性甲状旁腺功能亢进的治疗:如何治疗和为何治疗?（一）

• 日期：2019/5/5
• 来源：张凌 CKDMBD论坛

摘要：继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾脏疾病的常见并发症。目前，有多种治疗方案可供选择，包括维生素D受体激活剂，盐酸西那卡塞和甲状旁腺切除术。这些治疗方案有利于成功控制SHPT，同时最近的临床研究证明，有效治疗SHPT可提高生存率。肾性骨病是SHPT最常见的结果，同时仍然是SHPT治疗的主要目标，但越来越多的证据表明，甲状旁腺激素(PTH)和成纤维细胞生长因子23(FGF-23)， 两者在SHPT患者中均显著升高，对骨外组织有多种不良影响，这些不良影响可能导致左室肥厚，肾性贫血、免疫功能障碍、炎症、消瘦、肌肉萎缩和尿酸积累的等疾病。治疗SHPT也会使降低PTH和FGF-23的含量，为治疗SHPT提供了更多的理论依据，但仍缺乏确切的证据，所以未来的研究应集中在治疗SHPT是否可以预防PTH和FGF-23造成的副作用。

关键词：慢性肾病;成纤维细胞生长因子23；甲状旁腺激素；继发性甲状旁腺功能亢进。
 
前言：继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾脏疾病(CKD)的常见并发症，其特点是甲状旁腺激素过度合成(PTH)和甲状旁腺增生[1], 其中高磷血症、1,25-二羟基维生素D的减少以及由此引起的血清钙的轻微降低被认为是SHPT发病的主要因素[2]，此外，最近的研究表明成纤维细胞生长因子23 (FGF-23)，一种骨源性磷酸盐激素[3]也是SHPT发病的另一重要因素;目前观点是FGF-23的增加可能是为了维持中性磷酸盐的平衡[4,5]，但其会导致肾脏1,25-二羟基维生素D的含量下降，从而造成PTH分泌增加。另外，FGF-23也可以抑制PTH的分泌[6],但由于甲状旁腺中Klotho-FGF受体复合物的下调，这种现象在终末期肾病(ESRD)中并不明显[7,8]。

由于无法控制的SHPT可能会影响患者的预后，一些国家和国际临床实践指南建议将PTH水平控制在特定范围内[9,10],直到几年前，维生素D受体激动剂(VDRAs)成为治疗SHPT的主要手段[11]。然而，由于VDRAs会增强肠道对钙、磷的吸收，且晚期甲状旁腺对VDRAs的反应明显降低，因此其临床应用受到限制[12]。 盐酸西那卡塞——SHPT治疗的新选择，它通过变构调节甲状旁腺钙敏感受体(CaSR)，增加其对细胞外钙离子的敏感性[13]。尽管SHPT的治疗取得了很大进步，但手术切除甲状旁腺(PTx)仍然是难治性SHPT的最终治疗方法，它能显著降低PTH水平，改善严重SHPT引发的症状[14]。

尽管普遍认为高转运性骨病是SHPT造成的最常见的后果[15]，但研究结果表明，PTH水平升高也会增加死亡率和心血管风险[16-18]。此外，也有一些观点认为PTH是一种尿毒症毒素，这一观点也解释了该类人群健康及生活质量较差的原因。虽然这些作用机制尚不清楚，但最近的研究提供了令人信服的证据，证明PTH和FGF-23直接和间接参与了这些病理过程。

在本篇综述中，我们概述了目前和未来治疗SHPT的方法，并讨论了不可控的SHPT产生的后果及一些实验证据，尤其关注了PTH和FGF-23新型的致病作用。
目前和未来对SHPT的治疗
VDRAs
SHPT复杂的病理生理学为治疗这种疾病提供了多种选择。高磷血症在该病的发病过程中起着重要的作用，限制磷摄入或口服磷酸盐结合剂可抑制轻中度慢性肾脏病患者甲状旁腺激素的分泌[19,20]；重要的是，一系列实验研究表明，高磷酸盐会直接刺激PTH分泌,然而，在ESRD患者中，单靠高磷血症的治疗通常不能有效降低PTH水平[21,22]。因此，VDRAs干预一直是SHPT治疗的主要策略[11]。

骨化三醇是第一种人工合成的VDRA，能有效降低慢性肾病患者的血清PTH水平[23]，它的作用机制是通过抑制PTH mRNA的合成，从而减少PTH的产生。这种作用主要通过骨化三醇与其特异性受体VDR结合，通过基因启动子区域内的维生素D反应元件对基因转录进行后续调控。骨化三醇除了抑制PTH合成外，还能促进肠道对钙的吸收，从而加剧高钙血症，特别是当它与钙磷结合剂联合使用时。高钙血症的增加限制了骨化三醇的临床应用，因为高钙血症促进血管钙化[24]，从而可能导致心血管事件。

新一代选择性VDRAs，例如帕立骨化醇，马沙骨化醇，可能对治疗结果能进行更好的控制，因为他们对血清钙的影响更小。然而，即使这些选择性VDRAs也会导致高钙血症。此外，临床研究表明VDRAs不能有效抑制甲状旁腺肥大患者的PTH分泌，可能是因为CaSR和维生素D受体在甲状旁腺的表达降低(VDR)。因此，VDRAs对轻中度患者是有效的，但是，用这些药物控制晚期SHPT患者的PTH水平一直是一个挑战。

拟钙剂

盐酸西那卡塞是治疗SHPT的最新选择。大量试验表明，西那卡塞治疗能有效降低中、重度SHPT患者的PTH水平，同时降低血清钙和磷酸盐水平[13]。随后的研究证明，使用西那卡塞联合低剂量的维生素D类似物可以更好地控制SHPT，同时可保持钙和磷在正常水平波动[29]。值得注意的是，西那卡塞对有明显甲状旁腺增生的患者也有效，因此，它可作为替代PTx来治疗严重SHPT的一种方式。值得注意的是，使用西那卡塞治疗可导致甲状旁腺体积的减少，即使在明显增生的腺体中也是如此[30]。然而，在长期可控条件下是否会进一步发生形态学变化还有待研究。

西那卡塞上市后，美国和欧洲进行了两项观察性研究[31,32]评估西那卡塞在真实临床应用中的有效性。这些研究表明，西那卡塞治疗后，血清钙、磷和PTH水平显著降低，但这些影响的程度比临床试验中要小，可能是由于适度剂量造成的。而与美国和欧洲的观察结果相反的是，日本最近的一项调查发现，在引入西那卡塞后，PTx的发生率显著下降[33], DOPPS结果也表明，与其他国家相比，日本引入西那卡塞后，PTx率显著降低，也更好地控制了PTH [34]。

 

为了探讨这些差异的原因，我们分析了日本2292例长期血液透析患者的历史数据。在2008年12月至2011年12月的观察期间，接受西那卡塞治疗的患者比例逐渐增加，而平均剂量保持稳定。大多数患者每天服用一片药(25 mg),在西那卡塞给药前，PTH中位数为286 pg/ml(四分位间距207-385 pg/ml)，在日本只有15%的患者符合PTx的适应症标准(PTH≥500 pg/ ml)，在开始使用西那卡塞治疗后，中位完整的PTH水平下降到大约160 - 180 pg / ml。无论预处理期PTH水平如何，西那卡塞都会降低血清钙水平。值得注意的是，轻度SHPT(完整PTH ＜300pg/ml)患者服用西那卡塞前血清钙水平相对升高，这可能是这些患者开始服用西那卡塞的原因之一，这些数据突出了日本对西那卡塞处方的实际操作模式，并表明日本成功管理SHPT可归因于早期开始使用低剂量西那卡塞治疗轻度至中度SHPT。

如上所述，即使在患有严重SHPT的患者中，西那卡塞也是有效的，但是需要适当的增加剂量来实现对SHPT的有效控制。然而，增加剂量有时也是较为困难的，主要是因为该药的胃肠道不良反应，例如恶心和呕吐。在这种情况下，引入新的拟钙剂etelcalcetide是一个很有前途的选择，因为该拟钙剂是通过静脉给药，可以尽可能减少胃肠道的暴露。实际上，最近的一项3期试验表明，对于中重度SHPT患者静脉注射etelcalcetide可显著降低PTH水平，胃肠道不良反应发生率较低[36]。那么接下来的研究应该直接比较西那卡塞和etelcalcetide的有效性，不良反应，长期结果和成本。这些数据对于确定这两种药的目标人群非常重要。

甲状旁腺切除术

当严重SHPT患者由于不良反应而导致药物治疗失败或不耐受时，PTx手术是最终的治疗选择[14]。 在日本引入西那卡塞后，PTx的数量急剧下降[33]，但有些患者即使在引入西那卡塞后仍需要PTx。 对于拒绝或不能耐受PTx手术的患者，偶尔也会采用经皮乙醇注射疗法（PEIT）[37]和经皮维生素D注射疗法（PDIT）[38]来治疗。 然而，自引入西那卡塞以来，这些治疗方式并不常采用。

PTx成功后，循环PTH水平急剧下降，随之而来的是血清钙磷水平的逐步下降。这种情况被称为骨饥饿综合征，其特征是骨中钙和磷酸盐大量沉积，使骨形成短暂增加，骨吸收[39]持续减少。为防止明显的低钙血症，通常需要在PTx后数周给予骨化三醇治疗。

PTx手术有两种形式：有或没有自体移植的全甲状旁腺切除术和部分甲状旁腺切除术。没有明确的证据表明一种优于另一种，但在手术后需要长期血液透析的患者中，自体移植的全PTx可能更为可取[14]。 由于医源性甲状旁腺功能减退和肾移植后低钙血症的风险，接受肾移植几率较大的患者应进行自体移植的全PTx。

对于术前定位，应进行常规甲状旁腺超声检查，并且最好添加99mTc-sestamibi闪烁扫描和计算机断层扫描。因为由于胚胎发生过程中的复杂进展，甲状旁腺可能位于异位，并且在初次手术时未切除的甲状旁腺组织可能导致持续或复发的SHPT。（未完待续）