观点 | 罕用药巨头Alexion的发展路径及启发

• 日期：2018/8/4
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5月22日，国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药物监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《关于公布第一批罕见病目录的通知》。6月5日，国家卫生健康委员会公布了《关于印发罕见病目录制订工作程序的通知》，为罕用药目录的申请提供了具体途径。

一时间，罕用药，万众瞩目……

针对本次国家版罕见病目录的发布，CHPO总协调人、中日医院运动障碍与神经遗传病研究中心负责人顾卫红表示：罕见病是医学和社会问题的合集，千头万绪，体现科学发展和社会发展的水平。这些年看过很多罕见病患者，深刻地理解罕见病对于患者及其家庭以及社会的影响，见证了中国罕见病事业的进步。破冰之旅，异常艰难，坚持不懈，合作求实，才会有所突破。希望一切越来越好！这位令人尊敬的医生，用寥寥数语，道出了国家对罕见病的重视、坚持和努力。而对于罕见病患者来说，这无疑是黑暗中的一道曙光。

自1983年美国颁布全球第一部《罕用药法案》以来，罕用药飞速发展，Sanofi Genzyme、Biomarin、Shire、Aleixon等专注于罕用药的公司耳熟能详。

其中，Alexion为全球最大的非肿瘤罕用药公司，2017年，笔者曾有幸到访该公司位于爱尔兰的运营总部，其高效的运营模式、独特的发展理念，令人印象深刻。此次笔者就以Alexion为例，回顾其发展路径，并结合自身对行业的理解，撰成此文，以期给大家带来一些启发。

全球罕用药领头羊：Alexion
Alexion成立于1992年，是一家专注于罕用药研发、生产及销售的生物药公司。Alexion从完全需要政府、投资者、合作伙伴财政支持的初创型公司，发展为市值270亿美金、全球排名第41位的跨国制药企业，仅用了26年，可谓名副其实的“后起之秀”。
Alexion的研发管线只有6个产品，上市的有3个： Soliris®、Strensiq®、Kanuma®。看惯了跨国巨头们动辄数十甚至上百的产品管线，Alexion的产品线显得单薄的多。但正是这3个产品，成就了Alexion全球罕用药领头羊的地位!

 

2017年，Alexion全球营业收入35.51亿美金，较2016年增长15%。其中，Soliris®贡献了营业收入的89%（31.4亿美金），另外两个产品分别贡献了9%和2%（Strensiq®：3.39亿美金， Kanuma®：0.65亿美金）。

 

围绕这3个产品，Alexion的发展历程大致如下：

 

 15年磨一剑，终成“举世无双”：Soliris®
Soliris®（eculizumab）为全球第一个也是唯一一个上市的C5补体抑制剂。围绕该靶点，全球范围内处于活跃状态的药物共16个，或许是因为该靶点开发难度巨大，该领域的竞争显得并不那么激烈。

 

该药2007年首次登陆美国及欧盟市场，同时也是Alexion成立15年之后上市的第一个药物。截止目前，Soliris®共获批3个适应症：阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)、乙酰胆碱抗体阳性重症肌无力(AChR antibody-positivegeneralized MG)。
值得强调的是，Soliris®是全球范围内PNH、aHUS两个适应症唯一的用药选择，当之无愧的“举世无双”。

  

以美国为例，该药的发展历程大致如下：

 

从适应症来看，3个适应症均获孤儿药资格。上市后，全球销售额一路飙升，2012年以11.24亿美金的销售额步入重磅炸弹梯队，2017年全球销售额31.44亿美金。Clarivate分析师预测，2022年将突破45亿美金。Soliris®在扮演着Alexion吸金利器的同时，也成了全球孤儿药妥妥的大佬。

 

全球范围内，使用Soliris®的患者不过几千人,其市场却“芝麻开花节节高”，在笔者看来，主要得益于两方面：
1、天文数字般的药价：每位病人每年需花费44万美元。而且，因为该药的疗效确切及不可替代性，私营保险公司和国家性医保机构都愿意为此买单。
2、高难度的研发：C5补体抑制剂开发难度非常高，竞品在短时间内很难被开发出来。

从作用机制上来看，C5补体抑制剂理论上在类风湿性关节炎、银屑病、心脏病炎症并发症等风湿免疫性疾病领域均有较大潜力。从公司早期的发展来看，Alexion的确在这些领域做了大量研究。然而，事与愿违，在经历了一系列的临床试验之后，eculizumab对类风湿性关节炎和膜性肾病的治疗效果均未达预期，这也意味着eculizumab从风湿免疫性领域中市场潜力最大的疾病获利的可能性微乎其微。

不过，值得庆幸的是，2006年初，基于TRIUMPH和SHEPHERD的III期临床研究结果，eculizumab在治疗PNH方面表现出了显著的疗效和良好的安全性。

然而，PNH为罕见病，开发此类疾病与Alexion最初的发展战略出现了很大的偏差。面对如此处境，Alexion的领导层经过深思熟虑后，重新规划了企业的发展策略:与其在正面战场与各路“诸侯”厮杀，不如在罕用药领域“一骑绝尘”。

剑走偏锋，却在看似的“不毛之地”挖出了“金矿”。令人意想不到的是，这个金矿还非常耐挖，正如Alexion创始人贝尔所说：与那些患者群达几万、几十万的非罕用药面临的价格压力相比，Alexion开发的药物多年来几乎不受影响。

Soliris®上市之后，Alexion深度挖掘了在研产品治疗罕见病潜力，并成功转型为一家专注于罕用药的制药公司。

并购的喜悦: 两个“The One The Only”
得益于Soliris®超强的盈利能力，Alexion在资本界大受追捧，2015年市盈率曾一度高达105倍。要配得上如此高的市盈率，Alexion必须维持非常高的增长速度。由于自身产品线短时间内很难出现新的增长点，Alexion一方面大力拓展已有产品的适应症，另一方面，发起了一系列的并购及合作，仅最近5年内的交易额就高达122.2亿美金。

 

Alexion的并购策略非常清晰：完全围绕罕用药进行。整体来看，Alexion的并购比较成功：上市的3个产品中，2个来自并购(Strensiq® & Kanuma®），而且，这两个药物均是各自领域中唯一的、不可替代产品。

 Strensiq®：人类HPP领域的开篇巨作
2012年2月7日，Alexion以10.8亿美元的代价完成了对Enobia公司的收购。看重的品种就是其在研产品asfotase alfa，也就是后来大名鼎鼎的Strensiq®。

Strensiq®于2015年登陆美国、欧洲及日本市场，它是全球第一款也是目前唯一一款用于围产期、婴儿期、青少年期发作的“低磷酸酯酶症（HPP）的治疗性药物”。

 

临床优势方面，Strensiq®可使5岁及以下患者的5年总生存率从27%提高到89%，它的出现，不仅结束了Alexion八年来完全依靠单一品种Soliris®的历史，与此同时，它也终结了人类在HPP领域内无药可用的历史。

 

得益于Strensiq®强劲的临床优势，上市后的第二年，全球市场突破3.3亿美金。Clarivate分析师预测，该产品在2024年将成为“重磅炸弹”（10.2亿美金）。

 

从Strensiq®在美国的获批路径来看，除加速批准之外，它几乎把FDA所有的特殊审评政策都用上了。

 

其实，特殊审评政策只是美国政府鼓励企业开发罕用药的政策之一，除此之外，美国政府还从“研发资金支持”、“税收抵免”、“市场垄断权”等药物全生命周期进行政策倾斜，这些政策极大地提高了企业开发罕用药的积极性。QuintilesIMS Institute的一项研究表明：单就“税收抵免”一项而言，若无该项政策，多达三分之一的孤儿药将无法被成功开发出来[1]。

除美国外，欧盟、日本等发达国家和地区也有类似的政策。

 

 Kanuma®：又一个“划时代”
Kanuma®（sebelipase alfa）的原研公司为Synageva，正是看好了这个品种在罕见病“溶酶体酸性脂酶缺乏症的药物（LAL-D）”的潜力，2015年5月，Alexion发起了其历史上规模最大的并购，通过股票及现金的形式，以84亿美元的代价收购了Synageva。

Kanuma®本质上是一种基因重组酶，通过取代缺失的溶酶体酸性脂肪酶，减少脂质底物在细胞溶酶体中的积累来治疗LAL-D，该药于2015年12月登陆美国市场，它是全球第一个也是唯一一款用于LAL-D的药物。与此同时，该药也是FDA批准的首个转基因鸡生产的药物：利用转基因鸡生产含有基因重组酶的鸡蛋，随后从鸡蛋中提取重组酶。

 

临床价值方面，在Kanuma®之前， 患有LAL-D婴儿1年内的生存率几乎为零。从2017年11月份公布的最新的临床数据来看，Kanuma®可将患婴1年的生存率从0提高到了80%。绝对配得上“划时代”的称号！

考虑到LAL-D极其罕见（发病率低于0.002%）以及Kanuma®在该领域“独一无二”的地位。分析师预测该药市场将稳健增长，预计2024年突破3亿美金。

 

无独有偶，从申报策略来看，Kanuma®采用了与Strensiq®几乎完全相同的思路，而且获批速度更快（从获得孤儿药资格到上市，仅用了5年）。

 

 后“Soliris”时代：ALXN1210
虽然Alexion通过并购获得了Strensiq®和Kanuma®，但始终没有摆脱Soliris®单一产品支撑企业发展的局面，加之Amgen将Soliris®的biosimilar推进到了III期临床，Alexion在后续产品线上的压力着实不小。为了守住Soliris®的阵地，Alexion提早布局了Soliris®的下一代产品——ALXN1210，也就是近一两年内闻名业界的ravulizumab。

ALXN1210的推进主要从两方面的进行：一个是对Soliris®适应症的延续和拓展，另一个是皮下给药途径的探索及释药周期的延长。

 

在适应症延续方面，PNH及aHUS已经进入III期临床，且从前两个月刚刚公布的临床结果来看，ALXN1210非劣效于Soliris®。但由于ALXN1210的半衰期是Soliris®的4倍，所以在给药频率上，ALXN1210的给药周期可以达到8周给药一次（Soliris®： 2 周/次），与Soliris®相比，占绝对优势。2018年6月20日，Alexion向FDA提交了ALXN1210的上市申请，如无意外，2019年获批的可能性非常大。

 

在皮下给药途径探索及释药周期的延长方面，2017年10月份，在ALXN1210皮下注射给药I期PK临床试验完成的基础上，Alexion计划开展给药周期1周/次的III期临床。2017年12月份，Alexion与Halozyme公司合作，希望利用后者的 ENHANZE® 递药技术平台，将ALXN1210开发成“2周”/次、“4周/次”的皮下注射剂（ALXN1210 SC）。静脉滴注改进为皮下注射，可避免给药前复杂的稀释工作并缩短给药时间，无论是对患者还是医护人员，顺应性都将会是很大的提高。

也是基于ALXN1210较强的临床数据以及ALXN1210 SC的开发，分析师预测该产品将会在上市的第二年突破10亿美金。

 

即便Soliris®的biosimilar上市，ALXN1210也会在给药周期及顺应性方面延续Soliris®的神话。在Soliris®的“阵地守护战”中，因为有了ALXN1210，Alexion似乎成功了一大半。

启发
1. 中国企业布局罕用药的时机已到
自1983年美国颁布《罕用药法案》以来，美国罕用药飞速发展，Alexion也在那段时间发展起来。反观中国，罕用药布局时机已悄然来临：
从临床需求来看，中国罕见病患者至少有1600万人，每30万至50万人中就有一名患者。在美国、欧盟和日本批准的罕用药中，只有37.8%、24.6%和52.4%在中国市场销售。在24所三级公立医院中，31种孤儿药的平均使用率仅为20.8%[2] 。
从政策支持来看，罕用药因市场调节失灵，其发展高度依赖政策，中国第一批罕用药目录的发布，为罕用药的发展奠定了政策基础。相信，后续定会有一系列配套政策落地（如，研发财政支持政策、审评审批政策、税收优惠政策、医保支付政策等）。
从盈利能力来看，据Quintiles IMS（现IQVIA）统计，2016年，孤儿药仅占美国药物使用量的0.3%，但销售额却占到药物总销售额的7.9%，其盈利能力之高，可见一斑[3]。

对于制药企业来说，在抗肿瘤、心血管、CNS等“正面战场”竞争日益白热化的当下，布局罕用药不失为一种明智的选择。

2. 企业发展要长远，关键是“聚焦”
纵观Alexion的发展历程，无论其研发还是并购，都紧紧围绕其最擅长的罕用药进行，并逐渐形成了与众多制药巨头完全不同的发展思路：以罕见病适应症为核心而并非以产品为中心的研发思路和商业模式。事实也证明，并非只有产品多元化才能取胜，在一个领域做到极致也可以称霸世界。对于“什么都想做”的中国医药企业来说，“聚焦”显得弥足珍贵。