罕见病之遗传性多发脑梗死性痴呆

• 日期：2016/9/29
• 来源：本站原创

    遗传性多发脑梗死性痴呆也称为常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病，伴有皮质下梗死和脑白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，曾在欧美、非洲及亚洲出现过。症状表现为明显抑郁躁狂和自杀倾向，注意继发的肺部感染尿路感染及褥疮等。

 

   遗传性多发脑梗死性痴呆(hereditarymulti-infarctdementia)也称为常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathyCADASIL)。伴有皮质下梗死和脑白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalop-athy，CADASIL)最早在20世纪70年代报道于欧洲，欧美、非洲及亚洲均有病例报道。可伴明显抑郁躁狂和自杀倾向，注意继发的肺部感染尿路感染及褥疮等。

 概述

遗传性多发脑梗死性痴呆(hereditary multi-infarct dementia)也称为常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy CADASIL) Van Bogaert(1955)报告两姐妹中年发病、快速进展的Binswanger皮质下脑病表现为痴呆、步态不稳假性延髓麻痹、癫痫和局灶性神经功能缺失等，家族中其他两姐妹因进行性痴呆分别在36岁和43岁死亡。
 
Sourander等(1977)以遗传性多发脑梗死性痴呆Stevens等以慢性家族性血管性脑病(chronic familial vascular encephalopathy)分别报道不明病因的常染色体显性遗传脑卒中家族首次描述了家族性脑血管疾病主要是软脑膜和脑深部小动脉受损、血管壁增厚引起血流减少和闭塞。此后有人以不同名称报道此类疾病。Tournier-Lasserve(1993)提出CADASIL，次年在巴黎召开第一届国际CADASIL会议从CADASIL得到广泛承认。
 
CADASIL家系已在许多国家发现和报道芬兰、法国、德国、爱尔兰、意大利、日本、荷兰、瑞典、瑞士、英国及美国等先后报道20余个家系数百例病人提示为世界性分布但中国迄今未见报道发病率统计学资料尚缺乏。

 临床表现

1.本病平均发病年龄45岁无性别差异无脑卒中危险因素首发症状不同，85%的患者发生脑卒中30%～90%的患者出现痴呆，可能被观察的患者年龄不同导致差异病程长达10～30年。30%的病人出现有先兆的偏头痛，偏头痛发作可为最早的症状，多发生在30岁可能由于反复缺血或潜在的血管病引起导致白质病变。20%的病人出现严重情感障碍几个家系报道病程中出现明显抑郁躁狂和自杀倾向，推测与尾状核及豆状核缺血性损伤有关反复发生皮质下症状是本病的主要表现如脑卒中反复发作伴认知功能障碍假性延髓麻痹、步态不稳锥体束征和括约肌功能障碍等，呈阶梯性进展。
 
2.脑脊液检查通常正常，Chabriat等(1995)报道2例病人出现CSF寡克隆带和1例CSF细胞数增多，报道的家系中2例存在免疫球蛋白病。
 
3.MRI是本病的重要诊断工具侧脑室周围及半卵圆中心可见均匀分布的点状和结节状T2WI高信号，基底核和脑桥也可见多数病人脑血管造影无异常，曾报告1例患者小动脉严重狭窄，另2例患者脑血管造影后神经体征加重PET检查仅1例严重基底核损伤的躁狂病人提示皮质代谢降低皮肤活检是脑外部检查的新手段，皮肤活检发现嗜锇颗粒样物(GOM)沉积有重要诊断价值。可伴明显抑郁躁狂和自杀倾向，注意继发的肺部感染尿路感染及褥疮等。
 
诊断：根据中年前期发病，明确的脑血管疾病及痴呆家族史，反复发作TIA或卒中史，早期伴偏头痛发作，反复发作局灶性脑缺血症状、体征伴进行性痴呆无脑卒中危险因素不伴高血压病和糖尿病，MRI显示脑白质萎缩和多发性脑梗死表现为非特异性脑白质疏松排除动脉硬化性皮质下脑病和淀粉样变性血管病等Notch3基因突变检查及皮肤活检发现GOM可确诊。

鉴别诊断：神经科医生具有CADASIL的警觉性是避免临床误诊的关键，应对有先兆的偏头痛发作的脑梗死和痴呆的中青年病例进行筛查。
 
1.Binswanger病多在60岁以上发病有脑卒中病史表现为慢性进行性痴呆、步态不稳和尿便失禁等，多伴高血压病白质疏松常见于60岁以上的无症状人群有认知障碍、脑血管病证据及发病危险因素的患者应注意鉴别。
 
2.家族性疾病相关脑卒中须排除所有的脑缺血遗传性因素如凝血病、异常脂蛋白血症、Fabry病、脑淀粉样血管病高胱氨酸尿症和MELAS综合征(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作)等，这些疾病各有典型的临床表现和特异性检查。

 疾病分类/遗传性多发脑梗死性痴呆 编辑

1．伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
 

症状
伴有皮质下梗死和脑白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalop-athy，CADASIL)最早在20世纪70年代报道于欧洲，现欧美、非洲及亚洲均有病例报道。Sourander与Walinder(1977)曾描述了一种家族遗传性的非动脉硬化性非淀粉样变脑血管病。患者中年起病，以反复发生缺血性脑卒中，逐渐出现多发性脑梗死及痴呆为临床特征。直到1993年，Tournier-Lasserve在法国2个家系分析中，将此病的基因定位后，才命名为“伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病”，他们将此病命名为“遗传性多发梗死性痴呆”。同年，Stevens等报道了类似的病例，并称之为“慢性家族性脑血管性脑病”。此后，不断有相关报道。

1999年，中国谢淑萍等首次报道了一个CADASIL家系。本病是一种非动脉硬化性、非淀粉样血管病性脑血管病，以中青年起病、反复发作皮质下梗死、偏头痛发作、血管性痴呆等为特征，临床表现类似Binswanger病，但无高血压病史，且有明显的常染色体显性遗传的家族聚集现象。本病多于33～36岁，平均(46.2±9)岁起病，最多见症状为TIAs和皮质下缺血性卒中（占71%），与经典的腔隙性脑梗死或脑干综合征相似。许多病人还可出现皮质下痴呆、步态障碍、小便失禁和假性延髓麻痹；40％病人可出现偏头痛样头痛，多在26±8岁出现，其中87％有先兆症状。尚有30%可出现精神异常和10%患者出现痫样发作。
　　
2．淀粉样脑血管病
 
对淀粉样脑血管病(cerebralamyloidanginopathy，CAA)认识已近一个世纪，已成为老年人原发性非外伤性、非高血压性脑出血的常见原因，约占脑出血的5％～10％，且在老人中CAA的发病率似与年龄呈反比。
　　
与Alzheimer病相似，CAA发病与淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）基因、apoE基因及早老素-1(presenilin-1，PS-1)基因等多态变异有关。APP基因突变或变异使其基因表达产物APP蛋白的裂解位点不同于正常APP蛋白，其裂解片段β-淀粉样蛋白，亦不同于正常可溶性β-AP，易沉积于血管内。ApoEε4等位基因可加速异常β-AP沉积；PS-1基因突变或变异则致表达蛋白的功能改变，影响APP蛋白的转运和加工，且作为细胞膜的整合蛋白，其功能异常则可致膜通道和(或)受体功能的改变，从而影响血管功能。
　　
另外，CAA常见类型的冰岛型遗传性淀粉样变脑出血（hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis-Icelandictype，HCHWA-I）在脑血管内的沉积物除β-AP外，尚有另外一种淀粉样蛋白称为半胱氨酸蛋白酶抑制物cystatinC，由120个氨基酸残基组成。CystatinC基因突变(L68G)产生的异常cystatinC蛋白在脑脊液中的含量为血浆中的5.5倍，在CAA病人脑内淀粉样异常沉积物中与β-AP共存，多继发于β-AP沉积。另有荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-Dutchtype，HCHWA-D)为脑血管内有异常β-AP沉积同时有非突变cystatinC蛋白沉积共存。
　　
CAA常见于Alzheimer病患者。受累血管多发生于脑膜小血管及大脑、小脑的小血管，主要分布于额叶、枕叶和顶叶的皮质部分，相应在脑实质内可见有老年斑等Alzheimer病病理学表现。血管壁淀粉样蛋白的沉积致血管发生纤维蛋白样坏死而易致脑实质内出血。CAA常见于老年期，临床上以进行性痴呆、脑叶浅层脑出血或缺血性卒中为特征。诊断要点包括：①多见于老年期；②慢性进行性痴呆或卒中后急性痴呆；③非外伤性、非高血压性脑出血，多发于枕叶、颞后、顶叶或额叶皮质和皮质下区，常破入蛛网膜下腔；④部分病人以TIA与脑梗死等缺血性卒中形式发病；⑤卒中呈多发性及反复性；⑥尸检或病理学检查有确诊意义。

 遗传规则

有研究提出，如果CADASIL综合征的主要表现是偏头痛和心理障碍的，则称为CADASILM，以区别其他表型。但本型的基因位置与CADASIL在同一区域。另外，脑神经受损的症状较少，如有则为脑干受损而致，脑神经本身导致，脊髓损害罕见。平均病程23岁，Kaplan-Meier分析显示平均存活时间为67～69岁。

CADASIL为常染色体显性遗传，致病基因Notch3定位于19p13.1，包含有33个外显子，编码一个2321氨基酸的跨膜蛋白，其细胞外结构域包含有34个EGF重复片段。本病多由该基因第3或4外显子突变所致。病理学上，CADASIL为全身性血管病，但以脑血管受损为主。表现以非动脉粥样硬化性、非淀粉样血管病性血管病所致的脑皮质下多发性梗死灶和弥散性脑白质异常为特征。对这些受损小动脉超微结构检查可见动脉中膜出现特征性颗粒状嗜锇性物质沉积改变，常规病理检查呈PAS阳性，电子显微镜下可见此嗜锇颗粒为电子稠密物质聚集。这些改变可干扰血脑屏障完整性，并可使血供受限。此病理现象不仅在脑血管活检发现，皮肤、肌肉或神经活检亦可发现同样病理改变，从而为本病的确诊提供依据。
　　
影像学上有类似Binswanger病的表现，MRI显示在脑室周围白质、脑干、小脑中脚、基底节区和丘脑部位多发性小的线状、点状病灶，可在皮质下对称融合成片状。CADASIL临床确诊标准：在可能CADASIL诊断标准的同时，与第19号常染色体连锁和（或）病理证实有颗粒状嗜锇性物质沉积改变的小动脉病。可能为CADASIL的诊断标准：①50岁前发病；②出现下列临床表现中至少2条：症状持久的脑卒中发作、偏头痛、明显的情感异常、皮质下痴呆；③无脑血管病的危险因素；④常染色体显性遗传证据；⑤MRI显示脑白质异常，而无脑皮质梗死灶。

 诊断标准

可疑为CADASIL的诊断标准
①患者多中年发病（50岁后发病）；发病早期的主要表现是记忆力下降。
②反复发生症状不持久的脑卒中发作；轻度情感异常；多发性脑梗死及皮质性痴呆；③有轻度的脑血管病危险因素，如轻度高血压、轻度高脂血症、吸烟、口服避孕药；④家系遗传：家系中有多个成员发病，符合AD系谱的特点；遗传情况不明。⑤皮肤活检可见患者皮肤小血管玻璃样变。
⑥影像学检查：MRI显示非典型性脑白质病。可见，脑室周围多发的梗死灶及白质变性，可累及两侧半球皮层、白质及脑室周围、基底节、桥脑白质等部位。

CADASIL排除诊断标准
①70岁后发病；②严重高血压或伴有心脏病或全身性血管病；③家族中无类似发病者。