罕见病之镰刀型细胞贫血症

• 日期：2016/9/29
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        镰刀型细胞贫血症（又名镰状细胞贫血、镰状细胞性贫血），英文名：sicklemia，是20世纪初才被人们发现的一种遗传病。1910年，一个黑人青年到医院看病，他的症状是发烧和肌肉疼痛，经过检查发现，他患的是当时人们尚未认识的一种特殊的贫血症，他的红细胞不是正常的圆饼状，而是弯曲的镰刀状。后来，人们就把这种病称为镰刀型细胞贫血症。镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中，在非洲黑人中的发病率最高，在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地，发病人数也不少，在我国的南方地区也发现有这类病例。

 

疾病描述

1928年，人们就已经了解到镰刀型细胞贫血症是一种遗传病。后来证实，它是一种常染色体隐性遗传病。1949年，一位曾经两次获得诺贝尔奖金的美国著名化学家鲍林(Li.C.Pauling,1901—)，在美国的《科学》杂志上发表了题为《镰刀型细胞贫血症cc一种分子病》的研究报告。他在文章中写道:“在我们的研究开始之时，有证据表明(红细胞)镰变的过程可能是与红细胞内血红蛋白的状态和性质密切相关的。

鲍林将正常人、镰刀型细胞贫血症患者和镰刀型细胞贫血症基因携带者的血红蛋白，分别放在一定的缓冲溶液中电泳，发现正常人和患者的血红蛋白的电泳图谱明显不同，而携带者的血红蛋白的电泳图谱，与由正常人的和患者的血红蛋白以1:1的比例配成的混合物的电泳图谱非常相似。鲍林推测镰刀型细胞贫血症是由于血红蛋白分子的缺陷造成的。

 疾病概述

基因
镰刀型细胞贫血症是1949年世界上最早发现的第一个分子病由此开创了疾病分子生物学。其分子病理是β基因发生单一碱基突变，正常β基因第6个密码子为GAG，编译谷氨酸突变后变为GTG编译缬氨酸，这种单个氨基酸的替代即形成HbS。在临床上，血红蛋白S病有3种主要形式：①纯合子状态即镰状细胞贫血；②杂合子状态，即镰状细胞性状；③血红蛋白S与其他异常血红蛋白的双杂合子状态，包括血红蛋白S-β珠蛋白生成障碍性贫血、血红蛋白C病、血红蛋白D病等。
 流行病学：
镰刀型细胞贫血症系常染色体隐性遗传性疾病。主要见于非洲黑人，杂合子状态者占非洲黑人的20%美国黑人群的8%，此外也见于中东、希腊、土籍印第安人及与上述民族长期通婚的人群。杂合子之间通婚其1/4子女为纯合子导致镰刀型细胞贫血症。

 疾病病理

血液
正常的血红蛋白是由两条α链和两条β链构成的四聚体，其中每条肽链都以非共价键与一个血红素相连接。α链由141个氨基酸组成，β链由146个氨基酸组成。镰刀型细胞贫血症患者的血红蛋白的分子结构与正常人的血红蛋白的分子结构不同。1956年，英格拉姆(Ingram)等人用胰蛋白酶把正常的血红蛋白(HbA)和镰形细胞的血红蛋白(HbS)在相同条件下切成肽段，通过对比二者的滤纸电泳双向层析谱，发现有一个肽段的位置不同。
 这是β链N末端的一段肽链。也就是说，HbS和HbA的α链是完全相同的，所不同的只是"链上从N末端开始的第6位的氨基酸残基，在正常的HbA分子中是谷氨酸，在病态的HbS分子中却被缬氨酸所代替。

在HbS中，由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替，致使血红蛋白的溶解度下降。在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状凝胶结构(如棒状结构)，导致红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)。这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器##官缺血缺氧，产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做“镰形细胞痛性危象”)等临床表现。

 临床表现

肾病综合征
患者出生半年后，症状和体征逐渐出现。由于早年发病患者多有生长和发育不良，一般状况较差，易发生感染尤其是肺炎球菌性感染，此与劳累、脾功能受损有关有贫血、黄疸和肝、脾大，心、肺功能常受损，可发生充血性心力衰竭。肾脏受累可表现为等渗尿血尿、多尿，部分患者发展为肾病综合征、肾功能衰竭。骨质疏松，导致脊柱变形呈双凹形或鱼嘴形股骨头无菌性坏死，而另一方面骨骼梗死又可导致骨小梁增加和骨质硬化。眼部症状由视网膜梗死、眼底出血、视网膜脱离等病变引起。神经系统表现有脑血栓形成、蛛网膜下隙出血。男性患者可有性功能不全。下肢皮肤慢性溃疡是常见的体征。
 并发症：本病在病情稳定时，患者可耐受贫血及其他临床症状；但当病情突然加重时，称“镰状细胞危象”，则有严重临床表现，甚至导致死亡。感染、代谢性酸中毒、低氧条件可能诱发危象，但有时难以发现明显诱因。根据临床表现特征的不同，可将镰状细胞危象分为5型：梗死型(疼痛型)再生障碍型，巨幼细胞型，脾滞留型，溶血型。

1.梗死型危象系最常见的一种危象，镰变的僵硬红细胞阻塞小血管；组织缺氧，重者导致组织坏死血管梗死可发生于任何部位，但梗死引起疼痛的部位最常见于四肢骨骼，尤以膝部及膝部以下多见其次是胸背部及腹部疼痛常为发作性疼痛可伴有发热，轻者1～2天自行缓解，重者持续时间较长发作频度不一；可为数天1次，也可为数年1次。脾梗死是引起腹痛的常见原因多次脾梗死形成大量瘢痕组织可使脾脏变小，称自身脾切除。部分病人腹痛与慢性溶血引起的胆石症有关，此时血清胆红素会升高。此型危象发作时贫血常常并不加重。

2.再生障碍型危象贫血突然加重，网织红细胞显著减少甚或消失，骨髓增生低下。感染尤其是微小病毒(parvovirus)感染是常见诱发因素。

3.巨幼细胞型危象妊娠患者易发生此型危象，叶酸缺乏是主要原因。严重贫血伴有巨幼细胞贫血特征是本型的主要临床表现。

4.脾滞留型危象此型危象多见于儿童患者，也可见于脾显著增大的成年患者。主要临床表现是血红蛋白的浓度陡然下降。在幼年患儿可成为致死原因。

5.溶血型危象此型危象不常见。当本病患者合并其他疾患(如G6PD缺乏)时，易发生溶血危象。临床表现为贫血加重黄疸、网织红细胞数增多常发生溶血者易有胆石症。

 疾病诊断

本病的诊断并不困难重要的是要考虑到本病的可能性而不遗漏本病。根据种族和家族史镰变试验阳性血红蛋白电泳显示主要成分为HbS，再结合临床表现，即可明确诊断。

 疾病检查

网织红细胞计数器
实验室检查：
1.外周血血红蛋白为50～100g/L，危象时进一步降低。网织红细胞计数常在10%以上。红细胞大小不均，多染性、嗜碱性点彩细胞增多可见有核红细胞、靶形红细胞异形红细胞、Howell-Jolly小体。镰状红细胞并不多见，若发现则有助于诊断通常采用“镰变试验”检查有无镰状细胞。红细胞渗透脆性显著降低白细胞和血小板计数一般正常。
2.骨髓象示红系显著增生，但在再生障碍危象时增生低下，在巨幼细胞危象时有巨幼细胞变
3.血清胆红素轻～中度增高，溶血危象时显著增高。本病的溶血虽以血管外溶血为主，但也存在着血管内溶血。
4.血浆结合珠蛋白降低，血浆游离血红蛋白可能增高。
5.红细胞半衰期测定显示红细胞生存时间明显缩短至5～15天[正常为(28±5)天]
6.血红蛋白电泳显示HbS占80%以上HbF增多至2%～15%，HbA2正常，而HbA缺如。
其它辅助检查：
根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图、X线、CTMRI、B超、生化等检查。

 治疗思路

治疗仪器
UniversityofPennsylvaniaSchoolofMedicine的研究人员鉴别出一种在所有人类中表达的胚胎蛋白，这个蛋白在小鼠中表达能显著降低细胞镰刀型贫血的症状。这个发现为镰刀型细胞贫血病的治疗提供潜在的新疗法。这个结果发表在4月的NatureMedicine上。
 镰刀型细胞贫血是一种遗传的慢性贫血症，表现为红血球形态失常，剧烈疼痛，未成年夭折。这是由于病人体内制造血红蛋白的基因的一个编码错误造成的，血红蛋白是红血球携带氧气在体内运输的主要成分。错误的基因编码一个异常的血红蛋白，导致红血球形态失常成镰刀型，往往会阻塞毛细血管，进一步导致疼痛、中风、心脏病发作、肾功能丧失、甚至早夭。

尽管镰刀型贫血无法治愈，但还是有治疗方法的，包括抗癌药物hydroxyurea，输血，骨髓移植等。Hydroxyurea广泛用于重新激活gamma球蛋白的产生，替代血红蛋白中的失活组分――beta球蛋白。虽然这种方法不能治愈这种疾病，却可以帮助减轻疾病的症状。

研究人员
研究人员采用新的办法来修饰血红蛋白的另一个重要组分alpha球蛋白，这能够帮助那些对药物副作用反应太大或者对药物不敏感的病人。这种治疗方法可以同时和其他方法一起组合治疗来帮助病人减轻疾病的困扰。
 研究人员在携带镰刀型细胞的转基因小鼠中表达一种人类胚胎形式的血红蛋白alpha链――zeta球蛋白。和患镰刀型细胞的小鼠不同的是，改造后的转基因小鼠血液中不再出现镰刀型红细胞，肾功能正常，有正常的血细胞计数，而不再是贫血，而且其红细胞的寿命是正常红细胞的5倍。这个工作证实一种全新的治疗方法能够逆转患镰刀型细胞贫血的小鼠的疾病进程。虽然这个实验离应用到人还有相当遥远的距离，不过可以预期，这种方法和其他现有的方法一起，将为饱受疾病折磨的病人提供更加有效而灵活的治疗方案。

全世界有数以百万计的人遭受镰刀型贫血的困扰。这也是美国最常见的遗传病，病人数大约在7.2万左右，每500个非裔美国人中就有一个患者，每1000―1400西班牙裔美国人中就有一个患者，此外美国还有大约2百万健康的镰刀型贫血基因携带者，由于有潜在可能将疾病基因遗传给子女而在接受治疗。

 预后预防

预后：
镰刀型细胞贫血症是一种严重疾病若无良好的医疗条件，患者多于幼年死亡。如有较好的医疗条件患者可能生存至成年。妊娠使心力衰竭、梗死、贫血加重并易发生流产和死胎。感染、心力衰竭、梗死危象引起的休克、中枢神经系统并发症可成为死因。

预防：
本病预后不佳且缺乏有效疗法，故应注重预防，提倡优生，进行婚前和产前检查。采用聚合酶链反应(PCR)和寡核苷酸探针(ASO)方法或采用PCR和限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)方法，在妊娠早期即可作产前诊断，防止纯合子患儿的出生。