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罕见病之共济失调毛细血管扩张症

来源:本站原创日期:2016-9-29
  核心提示:共济失调毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia,AT)是一种较少见的常染色体隐性遗传病,发病率为0.5~1.0/10万人口。它是累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病。Louis-Bar(1941)首先描述了该病,Boder和 Sedgwick(1977)综述分析了该病例,命名为AT,又称Louis-Bar综合征。

共济失调毛细血管扩张症为一种特殊类型的原发性免疫缺陷病,是一独立疾病。
西医学名 共济失调毛细血管扩张症
其他名称 毛细血管扩张性共济失调综合征
所属科室 内科 - 神经内科
发病部位 全身
主要症状 步态不稳,意向性震颤,腱反射消失,深感觉障碍
传染性   无传染性
检    查 肌电图,CT,血清免疫球蛋白E、A


    概述
共济失调毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia,AT)是一种较少见的常染色体隐性遗传病,发病率为0.5~1.0/10万人口。它是累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病。Louis-Bar(1941)首先描述了该病,Boder和 Sedgwick(1977)综述分析了该病例,命名为AT,又称Louis-Bar综合征。

 

   遗传学与发病机制
AT是一种常染色体隐性遗传病(AR)(OMIM:208900)。父母一般不发病,同辈发病且男女受累的机会相等。大多数患者的父母为非近亲婚配,但亦有少数近亲婚配者。AT是一种染色体不稳定综合征,具有自发性染色体断裂和重排的特征,常见有t(14q+;14q-),即同源14号染色体易位,也有14号染色体与7、8号或X染色体易位的现象。染色体断裂点多见于14q11~q12、7p13~p15和7q32~q35。
Gatti等(1988)将AT的疾病基因定位于1lq22~q23,Savitsky等(1995)克隆了AT的疾病基因-ATM(AT Mutant)。ATM基因全长150kb,编码序列12kb,共有66个外显子,外显子长度243至634bp不等,内含子大小从100bp至1lkb不等。其中1a和1b为选择性剪切位点,在不同的转录中起作用,第4外显子为第一个编码外显子;该基因的5/和3/端各有1个非翻译区(UTR),表现为强烈的可变性;该基因开放阅读框(ORF)有9168个核苷酸,编码一个有3056个氨基酸残基,分子量350000的蛋白质。
突变分析研究证实ATM是AT的疾病基因,也说明AT为单基因遗传病。ATM基因突变位点可见于整个ATM基因,无突变热点。约有270余种突变被发现,其中大多数突变是缺失突变或剪切突变(43%),其他还可见插入突变、框内缺失等。40%~50%的突变能产生剪切异常。某些错义突变可见于T淋巴细胞白血病患者。
ATM基因是发现的外显子最多的人类基因之一,也是最重要的基因之一,它被视为看家基因。ATM基因编码的蛋白产物类似磷脂酰肌醇-3-肌酶,含有蛋白激酶结构域(domain)。野生型 ATM基因有下列功能: ①与DNA损伤修复有关; ②对细胞周期有调控作用; ③可控制免疫细胞对抗原的反应; ④可介导细胞对胰岛素的反应; ⑤可能与性成熟有关。
Meyn等(1995)提出损伤监视网络假说:即ATM基因蛋白产物参与构成一条信号转导级联途径,该途径可导致多种不同的结果,如细胞周期缓进、DNA修复、细胞凋亡等。有些AT患者可能出现两个缺陷: ①细胞周期调控缺陷,导致细胞周期不能缓进而修复受损的DNA; ②DNA修复机制缺陷。两者均造成遗传不稳定性,易患癌症和抗射线作用障碍。而细胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。该假说解释了AT患者的表型。

 

   病理生理
神经系统受累表现为小脑皮质萎缩,蒲肯野氏细胞、颗粒细胞和少量篮状细胞变性脱失。电镜下可见蒲肯野氏细胞内质网膜腔隙扩大,分解微粒,自噬空泡增多,电子密度增高。晚期出现黑质、下橄榄核、齿状核和脊髓前角细胞变性脱失。脊髓小脑束、脊髓后索及周围神经轴索变性,节段性脱髓鞘。
淋巴系统受累表现为胸腺缺失或发育不良,缺乏Hassall小体,皮髓质分界不清,淋巴细胞数量减少,上皮样细胞增多。在脾脏和淋巴结,淋巴滤泡缺乏,浆细胞和淋巴细胞减少,网状内皮细胞增多。

 


临床表现
AT是一种累及神经系统、免疫系统等多系统损伤的综合征,临床表现复杂,预后不良,2/3死于20岁以前。
主要临床表现如下:

神经系统症状
AT的首发症状为小脑性共济失调,婴儿期即出现,之后进行性加重。开始时主要影响躯干,走路时步态摇晃特别明显、步基很宽,继而上肢出现意向性震颤。小脑性构音障碍出现早而重,肌张力低下,闭目难立征阳性,指鼻不准,快复轮替试验笨拙。
其他神经系统症状还包括:
①锥体外系受损亦很明显。多数患儿较早出现舞蹈样动作、手足徐动、肌张力障碍、面具脸,但常被突出的小脑症状所掩盖。随着年龄的增长,锥体外系症状变得越来越明显;
②特征性球运动障碍,即球主动向两侧同向运动,常伴有仰头、眨眼和头的摆动、转颈等代偿动作;
③青春期后可出现脊髓损害表现,如深感觉缺失,病理反射阳性,但后者发生率较低;
④周围神经病变,如腱反射减弱或消失,感觉缺失,肌无力;
⑤成人后可出现肢体远端肌肉萎缩、无力和肌束颤动;
⑥约33%患儿出现智能缺陷,身体发育迟滞,表现为智力、身高体重明显低于同龄儿。

皮肤改变
毛细血管扩张是另一突出的特征,多发生于3~6岁,最先出现于球结膜的暴露部分,在接近角膜处渐消失。其他易暴露的或易受刺激的部位,如眼睑、鼻梁、面颊、外耳、颈部、锁骨上部、肘窝、腋窝、胸窝、胭窝等部位,随着年龄的增长,亦常出现该皮肤血管征,然而该类毛细血管扩张很少引起出血。皮肤和毛发的早老性改变亦为明显的表现,如皮下脂肪减少或消失,皮肤菲薄、干燥,面部皮肤常萎缩而紧贴面骨,出现中度硬皮病样面部表情,还有不规则的色素沉着或色素脱失,部分病人有牛奶咖啡色斑,头发失去光泽、变灰黄、干燥易脱发。慢性脂溢性睑缘炎和脂溢性皮炎也常见。

呼吸道感染
由于细胞和体液免疫缺陷,特别是缺乏分泌型IgA、IgE,患儿最易发生各种程度不一的呼吸道感染,是本病的另一常见而突出的表现。经常复发的急性鼻炎、副鼻窦炎、气管炎和肺炎,可导致肺部广泛纤维化,肺功能不全及杵状指(趾)。感染迁延不愈,抗生素疗效较差。
伴发肿瘤倾向
约半数病例伴发肿瘤,最多见为恶性淋巴瘤,其次为淋巴细胞白血病,再次为颅内胶质瘤。据统计患者患肿瘤的风险性较同龄正常组高1200倍。多数在20岁以前发病,少数可延迟至中年。原因可能是免疫缺陷、染色体不稳定性和对电离辐射线的敏感性。ATM基因杂合子携带者有患癌症(特别是乳腺癌)的高风险性。

其他
发育障碍除表现智力发育差,身高体重发育差(可呈侏儒症)外,还可见性腺发育不良,第二性征不明显或不出现,女性患者卵巢不发育,胸腺不发育等。骨骼畸形较少见,晚期可出现脊柱后侧凸。少数并发心脏疾患或糖耐量异常。

 


   检查
外周血检查
①血清α-甲胎球蛋白增高;
②低丙种球蛋白血症,血清中选择性IgA、IgE、IgG减少或缺乏,IgM略高;
③外周血淋巴细胞数量减少及功能异常,如淋巴细胞对植物血凝素的转化率和 E-玫瑰花实验的形成率均降低;
④血清糖耐量试验异常,但无尿酮及尿糖;
⑤外周血淋巴细胞培养可见染色体断裂、移位。
脑脊液检查
正常。
早期肌电图
提示神经诱发电位幅度降低,中晚期出现运动和感觉传导速度减慢。
头颅CT和MRI
均提示不同程度的小脑萎缩、第4脑室扩大。

 

   诊断治疗
AT诊断是基于典型的临床表现和以上检查,特别是血清α-甲胎球蛋白、IgA、IgE的检测和头颅 MRI检查。皮肤成纤维细胞培养后经7射线照射证实DNA修复功能有缺陷有确诊意义。基因诊断有助于临床诊断,但花费大,不适用于临床工作。
基因诊断和产前诊断:先证者确诊后,对其同胞兄妹行症状前诊断或对胎儿行产前诊断是可行的。抽提胎儿羊水gDNA及待证者、先证者及父母外周血gDNA,经D11S1818、D11S1819、D11S2179三对(CA)n引物扩增,行连锁分析,判断胎儿及待证者是否遗传了两条致病染色体。
现对于神经系统变性尚无特异治疗。


    鉴别
1.Friedreich共济失调 该病虽有进行性加重的小脑共济失调,尚有足趾畸形、脊柱侧弯和心脏疾患等异常改变,但无毛细血管扩张及皮肤、毛发的早老性变化,亦无血清IgA、IgE缺乏及血清a-甲胎球蛋白增高。
2.小脑视网膜血管瘤病(von Hippal-Lindau病)该病有典型的视网膜病变(视网膜动、静脉扩大及视网膜血管瘤)以兹鉴别。
3.Hartnup病 该病有小脑性共济失调,但为阵发性,症状间歇出现,常有光敏感性糙皮病样皮疹及肾性氨基酸尿以与AT相鉴别。

 

   并发症
随病情发展,可以出现多样的症状体征。进行性小脑共济失调者可并发凝视性眼球震颤、斜视、眼球运动困难、假面具貌、言语不清、智力低下等。反复呼吸道感染者易患B细胞型淋巴瘤、白血病、乳腺癌及一些内分泌疾病,常因慢性感染和肿瘤而死亡。


   预防保健
遗传病治疗困难,应进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等,防止患儿出生。
预防感染用丙种球蛋白,用抗生素治疗感染。减少放射检查。
散发者早期诊治,可延长存活期。


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